羧酸活化是合成?；a(chǎn)物的核心方法，活化羧酸衍生物作為反應(yīng)中間體或獨立試劑，廣泛用于 C-雜原子鍵、C-C 鍵形成反應(yīng)。目前合成活化酯（如 N-羥基琥珀酰亞胺酯）的常規(guī)方法多依賴 DCC 等碳二亞胺類偶聯(lián)劑，存在試劑處理不便、成本高、副產(chǎn)物多、目標(biāo)產(chǎn)物穩(wěn)定性差等缺陷。而 I?/PPh?試劑組合此前已被用于羧酸的直接酰胺化、酯化和對稱酸酐合成，但尚未被探索用于穩(wěn)定、可分離的活化酯合成，因此團隊開展了該方向的研究，旨在開發(fā)替代傳統(tǒng)方法的羧酸活化新策略。

2024 年，多倫多大學(xué) Robert A. Batey 團隊報道了一種以 I?/PPh?/Et?N 為試劑組合，從羧酸直接合成多種可分離活化酯和活化酰胺的簡便方法。該方法無需碳二亞胺類偶聯(lián)劑，反應(yīng)條件溫和，底物范圍廣，且在 α- 氨基酸衍生物的活化酯合成中能最大程度抑制外消旋化，在有機合成、肽合成、藥物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價值?！?J. Org. Chem. 2024, 89, 7598?7608 】

通過該方法可合成的活化酯包括： N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、N-?；蔷?/strong>、五氟苯酚酯、五氯苯酚酯、N-羥基苯并三唑酯和六氟-2-丙醇酯。該方法也可類似地用于合成 N-?；蔷?/strong>和 N - ?；溥?/strong>。

N-羥基琥珀酰亞胺（NHS）酯合成的條件優(yōu)化

以苯甲酸為模型底物，NHS為親核試劑，探索 I?/PPh?/Et?N 體系的反應(yīng)條件。

初始條件下（PPh?、I?、NHS 各 1.0 當(dāng)量，Et?N 2.0 當(dāng)量），NHS 酯收率為 51%，同時生成 19% 的苯甲酸酐副產(chǎn)物。經(jīng)優(yōu)化，當(dāng)使用 1.5 當(dāng)量 PPh?和 I?、2.0 當(dāng)量 NHS、3.0 當(dāng)量 Et?N，在二氯甲烷中室溫反應(yīng) 4 小時，目標(biāo) NHS 酯收率可達 94%，且無酸酐副產(chǎn)物生成。

此外，三乙基亞磷酸、三甲基亞磷酸、聚合物負(fù)載的三苯基膦也可替代 PPh?，收率分別為 86%、88%、76%；試劑添加順序是關(guān)鍵，將三乙胺作為最后一步添加可有效避免酸酐生成，反應(yīng)的關(guān)鍵中間體為高反應(yīng)活性的酰氧基鏻鹽。

NHS 酯的底物范圍

在優(yōu)化條件下，該體系對多種羧酸底物均表現(xiàn)出良好的適用性。

芳香族羧酸：富電子、缺電子取代苯甲酸，雜芳族羧酸（如吡啶-3-羧酸）均能以良好收率生成對應(yīng) NHS 酯；2 - 甲氧基苯甲酸因鄰位空間位阻收率略有降低，3,5-二羥基苯甲酸的酚羥基無副反應(yīng)，收率 78%。

脂肪族與不飽和羧酸：脂肪族羧酸需延長反應(yīng)時間，己酸、3 - 甲基丁酸、環(huán)己烷羧酸的 NHS 酯收率分別為 96%、75%、84%；α,β- 不飽和羧酸（如反式 - 2 - 丁烯酸）可定量生成產(chǎn)物，3-溴丙酸則發(fā)生消除反應(yīng)，以 72% 收率生成丙烯酸衍生的 NHS 酯。

保護的 α- 氨基酸：Cbz-甘氨酸、Boc-丙氨酸、Boc-纈氨酸等保護氨基酸能以中等至良好收率生成 NHS 酯，但 Boc 保護的 α- 氨基酸產(chǎn)物收率相對較低。

產(chǎn)物純化可通過快速柱層析實現(xiàn)，也可利用無水 ZnCl?與三苯基氧膦形成沉淀去除該副產(chǎn)物【】，但長時間攪拌會導(dǎo)致 NHS 酯水解降低收率。

N - ?；蔷暮铣?/strong>

糖精作為親核試劑時，在 1.5 當(dāng)量 PPh?/I?、2.0 當(dāng)量糖精、3.0 當(dāng)量 Et?N 的條件下，二氯甲烷中室溫反應(yīng) 6-8 小時可合成 N - ?；蔷?。

該反應(yīng)中，取代芳香族羧酸、雜環(huán)取代羧酸、α,β- 不飽和羧酸均能以中等至良好收率轉(zhuǎn)化為對應(yīng)產(chǎn)物；脂肪族羧酸（環(huán)己烷羧酸、異戊酸、癸酸）收率較高；而帶有 α- 取代基的保護氨基酸（Boc - 纈氨酸、Boc - 丙氨酸）因空間位阻轉(zhuǎn)化效率極低。與 NHS 酯合成相比，糖精的親核性更低，因此反應(yīng)時間更長。N-?；蔷珵榻Y(jié)晶固體，室溫儲存穩(wěn)定性優(yōu)于 NHS 酯。

其他活化酯與活化酰胺的合成

該 I?/PPh?/Et?N 體系還可拓展至多種其他活化?；噭┑暮铣?，包括 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、六氟-2-丙醇酯、五氟苯酚酯、五氯苯酚酯、N - 羥基苯并三唑酯以及 N-?；溥?/strong>，均能以良好收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，如 4 - 氯苯甲酸的五氟苯酚酯收率 85%、N-?；溥蚴章?77%。

立體化學(xué)穩(wěn)定性驗證

以 N-Boc-L-丙氨酸和 N-Boc-D-丙氨酸為底物合成的 NHS 酯，分別與 α-甲基芐胺的對映體偶聯(lián)，生成的酰胺產(chǎn)物非對映體純度≥99:1。通過 DMSO-d?中的 1H NMR 可區(qū)分 Boc-Ala?NHCHPh 的非對映體，其氨基甲酸酯順 / 反旋轉(zhuǎn)體比例約為 85:15，且可通過 13C 衛(wèi)星峰定量非對映體比例。這表明該方法合成 α- 氨基酸活化酯時外消旋化程度極低，且后續(xù)的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)也幾乎無差向異構(gòu)化。

原位反應(yīng)應(yīng)用

該方法不僅可分離活化酯中間體，還可實現(xiàn)原位反應(yīng)：N-Boc-L - 丙氨酸先在標(biāo)準(zhǔn)條件下與 NHS 生成活化酯，無需分離直接與芐胺反應(yīng)，可以 73% 收率生成目標(biāo)酰胺化合物 7e，體現(xiàn)了該方法的操作靈活性。

本文報道了一種利用 I?/PPh?/Et?N 試劑組合將多種羧酸轉(zhuǎn)化為對應(yīng)活化中間體的簡便方法。該方法可高收率合成 N-羥基琥珀酰亞胺酯、N - ?；蔷?/strong>、N-（酰氧基）鄰苯二甲酰亞胺酯及其他穩(wěn)定的?；噭?，反應(yīng)底物范圍廣，可兼容羧酸前體的多種結(jié)構(gòu)和電子效應(yīng)變化。操作上，該方法步驟簡單，在溫和條件下進行，且所使用的 I?/PPh?試劑易得、廉價。最后，實驗表明該方法用于 N- Boc - 丙氨酸的活化酯合成時，外消旋化程度極低。

參考資料：Synthesis of N?Hydroxysuccinimide Esters, N?Acylsaccharins, and Activated Esters from Carboxylic Acids Using I2/PPh3；Kishor L. Handore, Heyuan Lu, Hyeongbin Park, Qingyu Xiong, and Robert A. Batey*； J. Org. Chem. 2024, 89, 7598?7608。