胃/胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌是癌癥死亡的主要原因之一。轉(zhuǎn)移性G/GEJ的標(biāo)準(zhǔn)一線治療策略為基于鉑類/氟尿嘧啶的化療，在此基礎(chǔ)上，若能以特定生物標(biāo)志物為參考開展精準(zhǔn)治療，則有望進(jìn)一步改善患者預(yù)后。Claudin是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，它參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)等過程的調(diào)節(jié)。CLDN18.2在包含胃癌在內(nèi)的消化道癌癥中高度表達(dá)，是治療胃癌、胰腺癌等實體腫瘤的有效靶標(biāo)。

圖片來源：123RF

佐妥昔單抗（zolbetuximab）是靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1單克隆抗體。既往研究表明，佐妥昔單抗與CLDN18.2的結(jié)合通過激活兩種不同的免疫系統(tǒng)途徑——抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，以達(dá)到消除CLDN18.2陽性腫瘤細(xì)胞的目的。

近日，ILUSTRO研究結(jié)果發(fā)表于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine），發(fā)現(xiàn)對于CLDN18.2高表達(dá)或中表達(dá)的HER2陽性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者而言，采用佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療及納武利尤單抗的一線治療策略，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了14.8個月，6個月和12個月的PFS率分別為72.6%和59.1%。

截圖來源：Nature Medicine

此前，ILUSTRO研究的隊列1~3結(jié)果已發(fā)表，本次發(fā)表的是隊列4的研究結(jié)果，旨在評估靶向CLDN18.2的藥物、標(biāo)準(zhǔn)化療以及免疫治療的三聯(lián)療法一線治療G/GEJ的療效與安全性。

隊列4分為兩個部分，其中4A期是安全性導(dǎo)入階段，用于確定三聯(lián)療法的耐受劑量，而4B期是擴(kuò)展階段，用于進(jìn)一步評估療效。研究納入的患者均為HER2陰性、既往未接受過全身治療的局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者，并且其腫瘤經(jīng)中心實驗室檢測證實為CLDN18.2表達(dá)陽性（表達(dá)水平分為中等或高等）?；颊呓邮苊績芍芤淮?、佐妥昔單抗+mFOLFOX6化療（leucovorin+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑）+納武利尤單抗的三聯(lián)療法治療。

主要研究終點是研究者評估的無進(jìn)展生存期，即從開始治療到腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。截至2025年9月2日的最終分析數(shù)據(jù)顯示，隊列4B共有71例患者接受了三聯(lián)療法。經(jīng)研究者評估的中位PFS達(dá)到了14.8個月，6個月和12個月的PFS率分別為72.6%和59.1%。

▲所有可評估患者的PFS（圖片來源：參考資料[1]）

事后分析發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2高表達(dá)的患者（57例）中位PFS進(jìn)一步延長至18.0個月。若患者同時滿足CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1陽性（PD-L1 CPS≥1）這兩個條件，療效則更為突出，其中位PFS達(dá)到了23.6個月，而CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1的患者中位PFS則為12.1個月。

▲CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1（紅色）CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1（灰色）患者的PFS（圖片來源：參考資料[1]）

次要終點包括客觀緩解率（ORR）、中位緩解持續(xù)時間（DOR）等，具體而言：

• ORR：在腫瘤可測量的患者中，總體ORR為62.1%；CLDN18.2高表達(dá)的患者ORR升至68.1%；CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1的患者ORR高達(dá)74.2%；CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS＜1的患者ORR為60.0%。

• 中位DOR：為19.1個月，在CLDN18.2高表達(dá)的患者中甚至更長。

安全性方面，三聯(lián)療法安全性總體可控。常見的不良反應(yīng)是惡心和食欲下降，多為1~2級。與免疫治療相關(guān)的特異性不良反應(yīng)（如藥物過敏）發(fā)生率較低（9.1%），且未出現(xiàn)新的安全信號。

ILUSTRO研究隊列4結(jié)果提示，CLDN18.2靶向治療、化療和免疫治療三者聯(lián)合治療G/GEJ是具有可行性的，特別是CLDN18.2高表達(dá)且PD-L1 CPS≥1的患者更可能從治療中獲益，為局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ的精準(zhǔn)治療提供了新的思路和數(shù)據(jù)支持。文章指出，基于本次研究的積極結(jié)果，一項名為LUCERNA的全球3期研究已經(jīng)啟動，旨在CLDN18.2陽性且PD-L1 CPS≥1的HER2陰性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ患者中，驗證靶向CLDN18.2的藥物、標(biāo)準(zhǔn)化療以及免疫治療的三聯(lián)療法療效。

題圖來源：123RF

參考資料

[1]Shitara, K., Shoji, H., Fazio, N. et al. First-line zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in unresectable CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04306-9

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