3月11日，國際頂刊《細胞》刊發(fā)的一項研究顯示，包括兩名兒童在內(nèi)的六名萊氏綜合征患者經(jīng)西地那非治療后，癥狀顯著改善。

　　研究人員計劃進一步啟動大規(guī)模臨床試驗，以最終確立“偉哥”在這種致命罕見病中的治療地位。

　　撰文 | 凌駿

　　一名年僅9個月大的男嬰，在使用“偉哥”西地那非后，“絕癥”被奇跡般地控制住了。

　　這項由德國研究人員發(fā)表的臨床試驗描述道：

　　“治療前，這個孩子患有貧血、 肥厚型心肌病 、吞咽困難，幾乎每個月 都會 發(fā)作一次代謝危機被送往 ICU 。而持續(xù)服用西地那非后，他的吞咽功能改善，心肌病趨于穩(wěn)定，再未出現(xiàn)嚴重的健康事件。”

　　3月11日，研究刊登在國際頂刊《細胞》，包括兩名兒童在內(nèi)，六名罹患 萊氏綜合征 的 患者 經(jīng)西地那非治療，癥狀得到了顯著改善。

　　“這 是一項令人振奮的研究。”《科學》雜志援引專家評論指出。研究發(fā)布后， 歐洲藥品管理局 (EMA) 迅速 授予西地那非孤兒藥 (ODD) 資格，研究人員 也 計劃 進一步 啟動大規(guī)模臨床試驗 ，以最終確立“ 偉哥 ”在這種致命罕見病中的治療地位。

　　6名患者病情改善

　　萊氏綜合征 ， 是 一種 由基因突變引起的線粒體功能障礙 性疾病， 線粒體 在 細胞中負責能量 的 產(chǎn)生 ，其 能量不足會損害大腦關(guān)鍵區(qū)域，導致肌無力、癲癇、癱瘓和認知發(fā)育遲緩等癥狀 ，在新生兒中的發(fā)病率大約為4萬分之一。

　　迄今為止 ，沒有任何有效的 治療方法 能阻止 這種疾病對神經(jīng)系統(tǒng)的 持續(xù) 破壞 ，大多數(shù)患兒 會在3歲前 死亡。

　　但出人意料的是，在一項 廣泛的藥物篩選 研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，“偉哥”或許能做到。

　　據(jù)《科學》報道，在前期實驗中，當研究人員將西地那非添加到 實驗室培養(yǎng)的患者細胞中， 它 激活 了 某些與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因，并減輕 了 一些 異常的細胞 分子變化。此外， 西地那非還能 逆轉(zhuǎn)器官微型模型中的某些異常情況 ，比如 糾正神經(jīng)細胞類型 的 比例失衡。

　　在動物實驗中， 西地那非 則 適度延長了萊氏綜合征小鼠的壽命。另一項 針對豬的研究發(fā)現(xiàn)，那些患有最致命 萊氏綜合征 類型、本該在幾周內(nèi)就死亡的豬，治療后有2只存活超過 2個月，1只病情穩(wěn)定 超過半年。

　　此外，雖然“偉哥”主要用于 治療成人勃起功能障礙 ，但長期在兒童 肺動脈高壓治療 中的應(yīng)用，使其積累了大量兒童安全性數(shù)據(jù)。

　　正因如此，研究人員更進一步，大膽地將其用于治療兒童 萊氏綜合征 。

　　根據(jù)此次研究，一共有6名患者接受了治療，包括兩名兒童、兩名青少年和兩名成年人。 在連續(xù)服用西地那非幾個月后， 他們的 肌 無力 等癥狀顯著 緩解 ，部分患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也得到 改善 。

　　“ 其中一名患兒在服用了 西地那非 后 ，步行距離增加了十倍，從500米增加到5 公里。 ” 研究者之一、柏林夏里特醫(yī)院 兒科神經(jīng)病學系 教授 馬庫斯 · 舒爾克 表示，“另 一名兒童 此前 幾乎每 個 月都會出現(xiàn)代謝危機，而西地那非 徹底阻止了這種情況。”

　　研究中，還有一名服藥超過7年的患者，他在啟動治療時年僅16歲，卻已經(jīng)坐上了輪椅，頻發(fā)癲癇，甚至無法自主呼吸，醫(yī)生一度考慮啟動姑息治療。

　　而如今，他不再頻發(fā)癲癇，能關(guān)閉氣管造口自主呼吸， 心肌病改善 ，運動功能也得到一定程度的恢復。

　　安全性方面，除了一人因 皮疹停用 了 西地那非 ，其他患者 均 耐受 良好 。值得一提的是，這名不得不停藥的患者，此后又開始頻繁出現(xiàn) 突發(fā)性肌無力 。

　　研究人員表示，西地那非顯著 提高了萊氏綜合征患者的生活質(zhì)量 。 雖然還需要 在 更全面的研究 中加以驗證， 但它無疑為 這種 致命遺傳病的治療帶來了全新 希望 。

　　計劃開展全面的臨床研究

　　在“老藥新用”領(lǐng)域，西地那非無疑是當代藥物研發(fā)中的典范。

　　1991年，西地那非治療 心絞痛 的臨床試驗宣告失敗，當研發(fā)方在 新藥研制審查會上 提出需要回收藥物時， 一位72歲的男性患者 指著自己的褲襠， 拒絕交出剩余的藥片 。

　　一代 神藥 “ 偉哥 ” 就此誕生 ，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。

　　2005年，西地那非又被批準用于肺動脈高壓。機制上，它能 抑制5型磷酸二酯酶 （ PDE5 ） ， 從而 擴張血管、改善血流 ，還 可能影響神經(jīng)細胞信號傳遞 ，近年來又接連在阿爾茨海默病、 心腦血管疾病 等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的治療潛力。

　　但與這些不同的是，用“ 偉哥 ”治療 萊氏綜合征 并不是“一次意外”，也不是既有臨床方案的延伸探索，而是從零開始，展示了 現(xiàn)代藥物研發(fā) 中高效且主動的篩選路徑。

　　在細胞層面， 科學家 是 無法直接從患者身上取下腦組織來研究 的。于是，他們使用了誘導性多能干細胞技術(shù)（i PSC ），將患者的 皮膚細胞 變成 神經(jīng)細胞 ，弄清了 這些神經(jīng)細胞 中足以致病的缺陷。

　　接下來，研究團隊 構(gòu)建了一個高通量藥物篩選平臺，測試了 超過5500種化合物 。 這些藥物均 已獲準用于治療其他疾病，擁有大量 的臨床 數(shù)據(jù) 。

　　也正是在這些藥物中，研究人員發(fā)現(xiàn)， PDE5 抑制劑能夠改善 萊氏綜合征 神經(jīng)細胞的線粒體功能——西地那非正好是運用最廣、安全性數(shù)據(jù)最充足的 PDE5 抑制劑，順理成章被選作重點研究對象，并接連在 類器官三維微腦模型 、動物模型中展示出明確的效果。

　　“ 西地那非等藥物可以改善神經(jīng)細胞的電功能 。”主要 研究者 之一 奧勒 · 普萊斯博士強調(diào) 。

　　據(jù)了解，目前研究人員已經(jīng)對西地那非治療線粒體疾病申請了專利，并表示將在 即將開展的臨床試驗中，招募來自歐洲 多個 國家的60至70名患者 。

　　事實上， 尤其是在罕見病領(lǐng)域，由于患者數(shù)量有限和病理復雜，傳統(tǒng)藥物研發(fā) 路徑 面臨著諸多挑戰(zhàn)。

　　奧勒·普萊斯博士表示， 這項迄今為止 針對萊氏綜合征治療 探索 的最大規(guī)模藥物篩選 ， 為快速開發(fā)其他遺傳和線粒體疾病的療法 ， 提供了一個可復制的 方法 模型。

　　頭圖來源：銳景（與文章內(nèi)容無關(guān)）

　　來源：醫(yī)學界

　　校對：蔡 菜

　　運營：莉 莉

　　責編：汪 航

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