線性泛素化與去泛素化是炎癥和細(xì)胞死亡過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，然而它們?cè)赗IG-I樣受體（RLR）依賴性信號(hào)傳導(dǎo)中的作用尚不明確。

202 6 年 3 月 9 日， 北京大學(xué)張君和劉小云共同 通訊在PNAS在線發(fā)表題為“Deubiquitinase OTULIN dampens RIG-I-dependent antiviral signaling by removing linear ubiquitination from TRAF6”的研究論文。

該研究鑒定出線性連接特異性O(shè)TU去泛素化酶（OTULIN）是RIG-I依賴性I型干擾素（IFN-I）信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控因子。過(guò)表達(dá)OTULIN顯著減弱了由RNA病毒或合成類似物觸發(fā)的NF-κB與IFNβ報(bào)告基因激活，抑制了下游基因表達(dá)，削弱了IFN-I的產(chǎn)生，并降低了IκBα、TBK1和IRF3的磷酸化水平，從而促進(jìn)了病毒復(fù)制。相反，在HeLa細(xì)胞和誘導(dǎo)性骨髓源性巨噬細(xì)胞（iBMDM）中敲除OTULIN增強(qiáng)了上述抗病毒信號(hào)事件并抑制了病毒復(fù)制。

模式機(jī)理圖（圖片源自PNAS ）

關(guān)鍵的是，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)將OTULIN重新回補(bǔ)至OTULIN敲除細(xì)胞中，可逆轉(zhuǎn)這種增強(qiáng)表型，恢復(fù)對(duì)IFN-I信號(hào)通路的抑制。機(jī)制研究表明，RNA病毒感染誘導(dǎo)了TRAF6在K104、K142和K371位點(diǎn)的線性泛素化。線性泛素鏈組裝復(fù)合物（LUBAC）通過(guò)增強(qiáng)TRAF6的線性泛素化促進(jìn)抗病毒先天免疫信號(hào)傳導(dǎo)，而OTULIN則拮抗該過(guò)程。值得注意的是，TRAF6的線性泛素化促進(jìn)了其K63連接型泛素化，并加強(qiáng)了其與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）的結(jié)合，從而放大了抗病毒反應(yīng)。此外，與野生型同窩小鼠相比，Otulin+/?小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒免疫力及更高效的病毒清除能力。綜上所述，本研究揭示了OTULIN通過(guò)去除TRAF6的線性泛素化修飾來(lái)削弱RIG-I依賴性IFN-I信號(hào)通路的調(diào)控作用，闡明了線性泛素化與去泛素化在抗病毒先天免疫及免疫穩(wěn)態(tài)中維持動(dòng)態(tài)平衡的重要性。

本文轉(zhuǎn)載自：iNatue

本期編輯：木木