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　　撰文 | 宋文法

　　幽門(mén)螺桿菌是定植于人體胃部的致病菌，全球感染率高達(dá)43%，是導(dǎo)致胃炎、胃潰瘍甚至胃癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。世界衛(wèi)生組織早已將幽門(mén)螺桿菌列為I類致癌物，約90%的腸型胃癌與其慢性感染相關(guān)。

　　甲硝唑作為根除幽門(mén)螺桿菌的一線藥物，臨床應(yīng)用已超60年，但其確切作用靶點(diǎn)一直不明確，且日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題使其療效大打折扣，臨床需高劑量聯(lián)合用藥才能達(dá)到根除效果，增加了副作用風(fēng)險(xiǎn)。

　　2026年3月18日，德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)在"Nature Microbiology"期刊上發(fā)表了一篇題為"Metronidazole and ether derivatives target Helicobacter pylori via simultaneous stress induction and inhibition"的研究論文。

　　這項(xiàng)研究首次破解了甲硝唑的作用機(jī)制，并基于此成功開(kāi)發(fā)出甲硝唑醚衍生物，其抗菌活性遠(yuǎn)超甲硝唑，提升了60倍，在動(dòng)物模型中，僅需極低劑量就能實(shí)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌的完全根除，為治療幽門(mén)螺桿菌感染提供了更安全、高效的候選藥物。

　　圖：論文截圖

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基于活性的蛋白質(zhì)譜分析（ABPP）技術(shù)，首次鑒定出甲硝唑在幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)核心作用靶點(diǎn)，HpGroEL和HpTpx，二者均為幽門(mén)螺桿菌應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵蛋白。

　　其中，HpGroEL是一種重要的分子伴侶，負(fù)責(zé)受損蛋白的正確折疊與修復(fù)；HpTpx則是細(xì)菌抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)中的核心酶，負(fù)責(zé)清除有毒的過(guò)氧化物，保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。

　　進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，甲硝唑在誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生氧化應(yīng)激的同時(shí)，還會(huì)抑制這兩個(gè)關(guān)鍵的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，形成雙重打擊效應(yīng)。

　　明確機(jī)制后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)甲硝唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了精準(zhǔn)修飾，發(fā)現(xiàn)其醚衍生物Metro-P1和Metro-P3抗菌活性分別提升30倍和60倍，且對(duì)幽門(mén)螺桿菌的最低抑菌濃度（MIC）低至390 nM和195 nM，而甲硝唑這一值為10-50 μM，甚至對(duì)耐甲硝唑的菌株也表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺傷力。

　　機(jī)制研究顯示，甲硝唑醚衍生物之所以活性大增，是因?yàn)槊蜒苌飳?duì)HpTpx的結(jié)合能力和抑制效果顯著更優(yōu)，與甲硝唑相比，代表化合物MF-03對(duì)HpTpx的結(jié)合活性提升了15倍。

　　圖：論文截圖

　　藥理學(xué)評(píng)估顯示，多款5-硝基咪唑醚衍生物均表現(xiàn)出優(yōu)異的藥理學(xué)特性，且對(duì)人體細(xì)胞毒性極低，具有良好的血漿穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

　　在幽門(mén)螺桿菌感染小鼠模型中，醚衍生物MF-01展現(xiàn)出驚人的體內(nèi)療效，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法中，與克拉霉素、奧美拉唑聯(lián)用，僅需0.3毫克/公斤/天的極低劑量，即可實(shí)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌的完全根除，而同一劑量的甲硝唑則基本無(wú)效。

　　相比之下，甲硝唑的臨床等效劑量為14.2 毫克/公斤/天，相當(dāng)于MF-01的用藥劑量降低了近50倍，大幅減少了藥物暴露帶來(lái)的副作用，且MF-01對(duì)腸道菌群的影響也更小。

　　總而言之，這項(xiàng)研究揭示了甲硝唑的雙重作用機(jī)制，并基因這一機(jī)制成功開(kāi)發(fā)出藥效更強(qiáng)、更安全的新型醚衍生物，在極低劑量下就能在動(dòng)物模型中根除幽門(mén)螺桿菌，使其成為治療幽門(mén)螺桿菌感染的新一代候選藥物。

　　參考文獻(xiàn)：

　　https://doi.org/10.1038/s41564-026-02291-w