引言：

2026年3月，PHILA 研究結果再次發(fā)表于《英國醫(yī)學雜志》（BMJ），公布其中位隨訪 45.5 個月的關鍵數(shù)據(jù)。本次更新涵蓋長期生存、腦轉移防控及安全性管理等核心數(shù)據(jù)，是PHILA研究繼2023年首次登刊后的重磅續(xù)篇，彰顯了其在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域的持續(xù)學術影響力與臨床價值。作為中國原研大小分子聯(lián)合治療方案的典范，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽（PyroHT方案）在本次更新中展現(xiàn)了持久的臨床獲益，進一步夯實了該方案在晚期一線治療中的核心地位，也為“中國方案”的臨床規(guī)范化應用提供了更完整的循證支持。值此契機，醫(yī)脈通特邀PHILA研究主要研究者、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馬飛教授，圍繞研究二次見刊的核心數(shù)據(jù)、作用機制、臨床啟示及治療格局等關鍵話題，分享權威見解與臨床思考。

Q1：自2023年首次見刊BMJ后，PHILA研究二次問鼎該期刊，再次彰顯了吡咯替尼聯(lián)合治療方案在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中的價值。作為該研究的主要研究者，請您具體分享一下這次見刊在療效數(shù)據(jù)方面有哪些更新，在安全性方面又有怎樣的表現(xiàn)，以及給臨床帶來了什么樣的啟示？

馬飛教授：本次我們在BMJ雜志上公布了PHILA研究中位隨訪45.5個月的數(shù)據(jù)，涉及療效和安全性兩大維度，為臨床實踐提供了關鍵啟示。療效數(shù)據(jù)方面，本次更新有三個核心亮點。其一是在無進展生存期（PFS）方面，PyroHT方案顯示出持續(xù)的獲益顯著，與對照組相比，PyroHT組的PFS持續(xù)延長，HR值為0.441。

尤其值得關注的是，在既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療的這類更具挑戰(zhàn)性的患者中，PyroHT組的中位PFS高達62.8個月，遠優(yōu)于對照組的10.4個月（HR=0.24）（圖1）1，這一數(shù)據(jù)尤為令人振奮。

圖1 既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療患者的PFS1

與此同時，PyroHT方案在延緩首次腦轉移發(fā)生時間上表現(xiàn)突出，在發(fā)生腦轉移的患者中，PyroHT組首次腦轉移中位發(fā)生時間推遲至16.6個月，較對照組的9.1個月延長了7.5個月1，為臨床防控腦轉移這一難點問題提供了新方向。此外，總生存期（OS）的優(yōu)勢也初步顯現(xiàn)，與對照組相比，PyroHT組OS更具優(yōu)勢（HR=0.74），雖然目前因患者療效優(yōu)異，相關事件數(shù)較少，兩組的中位OS均未達到，但PyroHT組5年OS率高達65.7%1，充分體現(xiàn)出該方案卓越的長期生存潛力。

在安全性及臨床管理方面，本次更新同樣提供了重要循證。長期安全性分析顯示，停用化療藥物多西他賽后，所有治療相關不良事件發(fā)生率均下降，其中≥3級腹瀉發(fā)生率下降最為明顯，由既往的46.2%降至16.1%，且整個研究期間未出現(xiàn)4級或5級腹瀉1。此外，白細胞計數(shù)下降、貧血等其他不良事件發(fā)生率也隨化療停藥明顯降低1，整體安全性可控，臨床耐受性良好。

本次PHILA研究更新結果為臨床實踐帶來了重要啟示。在腹瀉管理方面，此前PANDORA研究顯示，在首劑吡咯替尼給藥時給予止瀉藥洛哌丁胺進行一級預防，可將≥3級腹瀉的發(fā)生率從38.2%降低至8.9%2，有力提升患者治療持續(xù)性以及生活質量。因此，在PyroHT方案臨床應用中，可通過提前采取預防性止瀉策略、密切監(jiān)測患者用藥期間的腹瀉情況，結合多西他賽使用周期進行針對性管理，確保治療的安全性與持續(xù)性。此外，PHILA研究為優(yōu)化治療強度與耐受性的平衡提供了重要的數(shù)據(jù)支撐。多西他賽停藥后不良事件發(fā)生率明顯下降，提示未來對于治療敏感的患者，可嘗試在疾病達到緩解后提前停止化療或降低化療強度，在保障療效的同時，進一步提升患者長期生活質量。

Q2：從作用機制來看，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的治療方案具有哪些作用優(yōu)勢，從而支撐其在PHILA研究中展現(xiàn)出的顯著療效？

馬飛教授：吡咯替尼是一種口服的泛HER酪氨酸激酶抑制劑（TKI），屬于小分子化合物。它能夠穿透細胞膜，不可逆地結合于HER2受體胞內(nèi)酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點，從而直接、持久地抑制受體磷酸化及下游信號通路。此外，小分子特性賦予其良好的血腦屏障穿透能力，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)維持有效藥物濃度，對清除或抑制潛在腦部微轉移灶具有獨特價值。曲妥珠單抗則是一種重組人源化單克隆抗體，屬于大分子藥物。它特異性靶向HER2受體的細胞外結構域，通過阻斷受體二聚化、介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）以及抑制下游信號傳導等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤效應。

兩者聯(lián)合后的協(xié)同優(yōu)勢十分突出，主要體現(xiàn)在四個方面。一是胞內(nèi)外協(xié)同抑制HER2信號通路，吡咯替尼與曲妥珠單抗可分別作用于HER2受體胞內(nèi)、胞外結構域，實現(xiàn)雙重阻斷，從而最大限度抑制腫瘤細胞增殖信號，提升抗HER2治療效果。二是兼具中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，在保證全身治療療效的基礎上，吡咯替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，可有效穿透血腦屏障、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶，降低腦轉移發(fā)生風險或延緩其進展，這與PHILA研究中腦轉移相關數(shù)據(jù)高度契合。三是強化抗腫瘤免疫環(huán)境，曲妥珠單抗可通過激活免疫系統(tǒng)誘導ADCC效應，間接殺傷腫瘤細胞，而吡咯替尼可直接殺傷腫瘤細胞，兩者協(xié)同作用，構建更強效的抗腫瘤體系。四是逆轉曲妥珠單抗耐藥，吡咯替尼可通過逆轉HER2突變、MUC4過表達等多種耐藥機制，克服曲妥珠單抗耐藥，為曲妥珠單抗經(jīng)治人群提供有效的治療方案。

Q3：在HER2陽性晚期乳腺癌的治療中，目前仍面臨哪些關鍵挑戰(zhàn)？基于PHILA研究最新公布的數(shù)據(jù)，您認為它為一線治療策略帶來了哪些重要的新啟示？

馬飛教授：抗HER2治療是乳腺癌乃至整個實體腫瘤靶向治療的典范，但經(jīng)過20年的發(fā)展，臨床實踐中仍存在諸多亟待解決的挑戰(zhàn)。首先，如何平衡長期療效與治療耐受性，是臨床醫(yī)生面臨的核心問題，既要盡可能延長患者生存，也要減少不良事件的發(fā)生，保障患者生活質量。其次，對于早期接受曲妥珠單抗或曲帕雙靶治療的患者，晚期復發(fā)轉移后的治療方案選擇，目前仍缺乏明確的最優(yōu)策略。此外，腦轉移作為HER2陽性乳腺癌常見且嚴重的并發(fā)癥，隨著患者生存期延長，發(fā)生率不斷升高，但目前針對腦轉移的防控與治療手段仍較為有限，這也是臨床面臨的一大難題。

PHILA研究最新數(shù)據(jù)，為解決上述部分挑戰(zhàn)、優(yōu)化一線治療策略帶來了重要價值。第一，為一線治療提供了具有長期生存潛力的中國原創(chuàng)雙靶治療選擇。試驗組5年OS率高達65.7%，充分證實PyroHT方案可為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來持續(xù)生存獲益，為實現(xiàn)長期生存目標提供了可靠選擇。第二，為曲妥珠單抗經(jīng)治人群提供了切實有效的解決方案。中國多中心臨床研究證實，大分子單抗（曲妥珠單抗）聯(lián)合國產(chǎn)小分子TKI（吡咯替尼），可顯著逆轉或延遲耐藥，有效解決了臨床中曲妥珠單抗經(jīng)治人群的解救治療難題。第三，為腦轉移防控提供了新思路。PHILA研究數(shù)據(jù)顯示，試驗組首次腦轉移中位發(fā)生時間推遲至16.6個月，較對照組明顯延長，證實該方案可有效延緩腦轉移的發(fā)生，為未來HER2陽性乳腺癌腦轉移的防控提供了具有臨床指導價值的診療思路與循證依據(jù)。

Q4：隨著HER2陽性晚期乳腺癌治療選擇的日益豐富，臨床已形成小分子TKI、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、大分子單抗三類核心藥物并存的治療格局。在此背景下，您認為小分子TKI藥物在當前HER2陽性晚期乳腺癌治療實踐中有著怎樣的治療地位和臨床意義？

馬飛教授：近20年來，抗HER2靶向治療取得了長足進步，我們既擁有了以曲妥珠單抗為代表的大分子單抗，也迎來了吡咯替尼這樣優(yōu)秀的小分子TKI，同時ADC藥物的發(fā)展亦十分迅速。治療選擇的增多更要求我們基于循證證據(jù)進行合理的排兵布陣。在一線治療中，吡咯替尼作為小分子TKI的典型代表，具有不可替代的優(yōu)勢。PHILA研究更新數(shù)據(jù)再次夯實了其在一線治療中的核心地位，更為當前占比較大的曲妥珠單抗經(jīng)治人群，提供了長期有效的解決方案；同時，其在延緩首次腦轉移發(fā)生方面的獨特作用，亦為這類高危患者帶來了不可替代的治療策略。

在二線治療領域，隨著新型ADC藥物的臨床應用，治療格局不斷優(yōu)化。既往吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在二線治療中已取得較好療效，但近年來，以我國原研的SHR-A1811為代表的ADC藥物，展現(xiàn)出優(yōu)異的治療潛力。HORIZON-Breast 01研究比較了SHR-A1811與吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者的療效與安全性，結果顯示，SHR-A1811組的中位PFS高達30.6個月（對照組為8.3個月，HR=0.22），且安全性表現(xiàn)良好3。該研究的成功樹立了HER2陽性晚期乳腺癌二線治療新標桿，SHR-A1811有望成為二線治療重要選擇3。期待未來更多循證醫(yī)學證據(jù)不斷積累與完善，進一步豐富臨床治療策略，為患者帶來更長生存與更好預后。

專家簡介

- 馬飛 教授 -

• 國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科治療中心主任

• 教育部長江學者特聘教授、北京協(xié)和醫(yī)學院長聘教授

• 分子腫瘤學全國重點實驗室 PI、國家重點研發(fā)計劃首席科學家

• 腫瘤智能化醫(yī)療器械研究與評價聯(lián)合實驗室負責人

• Cancer Innovation主編

• 《中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）》《腫瘤綜合治療電子雜志》副主編

• 健康中國研究中心癌癥防治專家委員會主任委員

• 國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委兼秘書長

• 中國乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會秘書長

• 國家抗腫瘤藥物臨床應用監(jiān)測專委會秘書長

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專委會副主委

• 中國抗癌協(xié)會整合腫瘤心臟病分會副主委

• 中國抗癌協(xié)會標準建設委員會秘書長

• 中國藥師協(xié)會腫瘤?？扑帋煼謺敝魑?/strong>

• 博鰲腫瘤創(chuàng)新研究院理事長

參考文獻：

1.Fei Ma, et al. British Medical Journal. 2026;392:e087259

2.Wang XJ, et al. 2022 ESMO. Abstract 2312.

3.Erwei S, et al. 2025 ESMO LBA19.

撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Ben

執(zhí)行：Atai

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