題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

聲明：本文為文獻解讀，不做任何建議。

衰老，是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，也是多種疾病的共同驅(qū)動因素。海馬體是大腦中陳述性記憶（包括空間記憶和物體識別）的神經(jīng)基礎(chǔ)，對衰老尤為敏感。隨著年齡增長，海馬體發(fā)生顯著的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞變化，導(dǎo)致海馬依賴性認(rèn)知功能下降。

在衰老12大標(biāo)志中，線粒體功能障礙是研究最為深入的領(lǐng)域之一。線粒體是細(xì)胞的能量中心，承擔(dān)ATP產(chǎn)生、鈣穩(wěn)態(tài)維持、活性氧生成三大關(guān)鍵功能。在衰老過程中，海馬區(qū)ATP水平下降與空間和識別記憶缺陷直接相關(guān)，且衰老海馬區(qū)線粒體自噬效率下降高達70%。這提示，改善線粒體功能可能有助于預(yù)防認(rèn)知衰退。

尿石素A（UA），是一種天然化合物，由石榴、葡萄、堅果等食物中的鞣花單寧在腸道微生物作用下代謝產(chǎn)生。越來越多的研究顯示，其在在人類和動物模型中都能誘導(dǎo)線粒體自噬，改善衰老等。

2026年3月5日，圣塞巴斯蒂安大學(xué)研究人員在"npj Aging"雜志上發(fā)表了題為" Early mitophagy activation by Urolithin A prevents，but late activation does not reverse，age-related cognitive impairment "的研究論文。

研究顯示，線粒體自噬激活劑尿石素A可延緩大腦衰老，但存在「黃金窗口期」。在認(rèn)知功能衰退前進行干預(yù)，可有效預(yù)防認(rèn)知衰退；但在認(rèn)知障礙已形成后進行干預(yù)，則無法實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)效果。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊使用兩種互補的小鼠模型開展對照實驗，一是18月齡自然衰老小鼠，已經(jīng)明確出現(xiàn)線粒體和認(rèn)知缺陷，二是5月齡早衰模型小鼠，尚未出現(xiàn)認(rèn)知下降，為兩組小鼠進行了為期8周的尿石素A腹腔注射干預(yù)，分析了海馬區(qū)ATP生成、線粒體動態(tài)變化、自噬標(biāo)志物等，以及評估其記憶能力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知障礙的小鼠中，尿石素A干預(yù)可顯著提升海馬區(qū)ATP水平，上調(diào)線粒體融合、抗氧化防御和生物發(fā)生相關(guān)蛋白表達，并降低tau蛋白水平，但并沒有改善空間記憶和識別記憶，即無法逆轉(zhuǎn)已建立的認(rèn)知衰退。

在尚未出現(xiàn)認(rèn)知障礙的小鼠中，尿石素A表現(xiàn)出更顯著的效果，海馬區(qū)ATP水平提升400%以上，顯著降低了氧化應(yīng)激和異常蛋白積累，并提高突觸后蛋白水平。重要的是，顯著改善了空間學(xué)習(xí)和記憶能力，成功預(yù)防了海馬依賴性認(rèn)知功能下降，且運動功能也得到改善。

圖：論文截圖

從機制上來講，尿石素A通過PINK1/Parkin通路激活線粒體自噬，同時調(diào)控線粒體融合、生物發(fā)生過程，增強線粒體能量代謝和抗氧化能力。在已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知障礙的小鼠中，盡管尿石素A能改善線粒體功能，但突觸丟失、神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)解體等不可逆損傷已形成，單一的線粒體修復(fù)則無法逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能。

研究指出，結(jié)果清楚地表明，尿石素A的作用高度依賴于干預(yù)時機，在認(rèn)知障礙出現(xiàn)前進行早期干預(yù)，能有效延緩大腦衰老和神經(jīng)退行性病變，而在認(rèn)知障礙建立后干預(yù)則無效。

總而言之，這項研究揭示了尿石素A延緩大腦衰老的「黃金窗口期」，它更適合作為一種預(yù)防性策略，而非治療已形成的認(rèn)知損傷，為開發(fā)針對老年認(rèn)知障礙的早期干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41514-026-00351-3

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