近日，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)/遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Cryoablation Activates the cGAS–STING-CXCL10 Axis in Macrophages to Enhance Anti-Tumor Immunity in NSCLC”，本研究中，研究人員首先觀察到，在免疫治療后的患者中，冷凍消融的無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)于熱消融。單細(xì)胞 RNA 測(cè)序顯示，冷凍消融聯(lián)合抗 PD-1 擴(kuò)增的 CXCL10+巨噬細(xì)胞比熱消融聯(lián)合抗 PD-1 更多。阻斷 CXCR3 和抑制從引流淋巴結(jié)流出的 T 細(xì)胞消除了全身抗腫瘤療效。本研究證明，CXCL10+巨噬細(xì)胞和 CXCR3+T 細(xì)胞是冷凍消融誘導(dǎo)晚期非小細(xì)胞肺癌全身抗腫瘤免疫的關(guān)鍵介質(zhì)。

免疫療法聯(lián)合CT引導(dǎo)經(jīng)皮消融術(shù)：驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌治療新路徑

01

免疫療法已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療支柱。多種聯(lián)合療法所觀察到的療效優(yōu)勢(shì)正推動(dòng)免疫療法進(jìn)入一個(gè)以聯(lián)合治療為重點(diǎn)的新階段。近來(lái)，計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)下的經(jīng)皮消融術(shù)已成為寡進(jìn)展或殘留 NSCLC 越來(lái)越多采用的一種治療方式。作為一種新型治療手段，消融術(shù)不僅能消除成為疾病進(jìn)展主要源頭的殘留亞克隆，還能有效激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)同增強(qiáng)免疫療法的療效。

CXCL10+ 巨噬細(xì)胞在冷凍消融誘導(dǎo)的免疫中表現(xiàn)出關(guān)鍵的抗腫瘤作用

02

為了明確冷凍消融抗腫瘤效果是由哪一類(lèi)巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)，研究人員以 CXCL10 作為區(qū)分標(biāo)志物，將巨噬細(xì)胞分為 CXCL10 高表達(dá)和低表達(dá)的亞群。分析顯示，冷凍消融聯(lián)合抗 PD-1 組中 CXCL10+巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)程度高于熱消融聯(lián)合抗 PD-1 組。此外，分析表明，冷凍消融可促進(jìn) M1 樣巨噬細(xì)胞的增加，且該細(xì)胞群與 CXCL10+巨噬細(xì)胞高度重疊，提示 CXCL10+巨噬細(xì)胞具有促炎表型。同樣，冷凍消融聯(lián)合抗 PD-1 治療產(chǎn)生的 CXCL10+巨噬細(xì)胞數(shù)量多于抗 PD-1 單藥治療，這一趨勢(shì)也得到了流式細(xì)胞術(shù)的證實(shí)。先前的一項(xiàng)研究已表明，巨噬細(xì)胞分泌到外周循環(huán)中的 CXCL10 可發(fā)揮趨化作用。因此，研究人員對(duì)小鼠和患者的外周血中 CXCL10 水平進(jìn)行了定量檢測(cè)，以確定冷凍消融術(shù)后 CXCL10 的變化情況。綜合來(lái)看，這些數(shù)據(jù)表明冷凍消融術(shù)可增加外周血和遠(yuǎn)處腫瘤中 CXCL10+巨噬細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)增強(qiáng)血清中 CXCL10 的分泌。為了進(jìn)一步探究 CXCL10+巨噬細(xì)胞在聯(lián)合治療中是否發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究人員通過(guò)尾靜脈注射將 Cxcl10-KO 和 Cxcl10-WT 的骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）過(guò)繼轉(zhuǎn)移到荷瘤小鼠體內(nèi)。結(jié)果表明，過(guò)繼轉(zhuǎn)移 Cxcl10-WT BMDMs 進(jìn)一步增強(qiáng)了聯(lián)合治療的抗腫瘤效果，表現(xiàn)為腫瘤生長(zhǎng)明顯受抑制，腫瘤體積顯著減小。這些數(shù)據(jù)共同表明，CXCL10+ 巨噬細(xì)胞支持冷凍消融術(shù)和抗 PD-1 介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)。

冷凍消融術(shù)使免疫微環(huán)境中 CXCL10+ 巨噬細(xì)胞增多

結(jié)論

03

總之，研究人員發(fā)現(xiàn)冷凍消融誘導(dǎo)的雙鏈 DNA 釋放能夠激活巨噬細(xì)胞中的 cGAS-STING 通路，促使 CXCL10+巨噬細(xì)胞擴(kuò)增，從而將 CXCR3+T 細(xì)胞從引流淋巴結(jié)招募到腫瘤微環(huán)境中，進(jìn)而發(fā)揮全身性抗腫瘤效應(yīng)。將冷凍消融與 STING 激動(dòng)劑聯(lián)合使用進(jìn)一步增強(qiáng)了抗 PD-1 治療的療效。本研究結(jié)果可能為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌提供一種新的治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521931

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