近日，南京醫(yī)科大學(xué)/南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“CMA-mediated USP9X degradation promotes SHH medulloblastoma progression by facilitating SUFU ubiquitination”，本研究結(jié)果證實(shí)了 CMA 和 USP9X 是 SHH 型髓母細(xì)胞瘤（MB）進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，凸顯了它們作為髓母細(xì)胞瘤新型治療靶點(diǎn)的潛力，并且聯(lián)合抑制 CMA 和 （SMO）可能為克服 SHH-MB 對(duì) SMO 單藥治療的固有或獲得性耐藥提供一種策略。

髓母細(xì)胞瘤SHH亞型：分子特征與信號(hào)通路解析

01

髓母細(xì)胞瘤（MB）是兒童最常見的惡性腦腫瘤，根據(jù)基因表達(dá)譜和深度測(cè)序分析，可分子學(xué)上分為四個(gè)主要亞型：Wnt 信號(hào)通路相關(guān)整合位點(diǎn)、（SHH）、3 型和 4 型。SHH 分子亞型（SHH-MB）約占所有病例的 30%，其特征在于 SHH 信號(hào)通路的持續(xù)激活。在該信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，SHH 配體與受體（PTCH1）結(jié)合，解除對(duì)跨膜蛋白（SMO）的抑制，從而觸發(fā)下游信號(hào)事件。激活的 SMO 促進(jìn)（GLI）轉(zhuǎn)錄因子從融合抑制因子（SUFU）介導(dǎo)的抑制中釋放。隨后，GLI 蛋白以全長(zhǎng)激活劑的形式進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn) SHH 目標(biāo)基因（包括 GLI1 和 PTCH1）的轉(zhuǎn)錄。

抑制 CMA 顯著抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖

02

為了確定 CMA 介導(dǎo)的 USP9X 降解是否在髓母細(xì)胞瘤（MB）中發(fā)生，研究人員對(duì) SHH 亞型的 DAOY 細(xì)胞進(jìn)行了 LAMP2A 的沉默處理。蛋白質(zhì)印跡分析顯示，LAMP2A 敲低顯著提高了 USP9X 蛋白水平。研究人員進(jìn)一步評(píng)估了 CMA 抑制對(duì) DAOY 細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。CCK-8 檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照細(xì)胞相比，LAMP2A 沉默后細(xì)胞增殖能力顯著降低。鑒于 CMA 在調(diào)節(jié) USP9X 中的關(guān)鍵作用，研究人員接下來研究了 CMA 抑制劑是否能抑制髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖。采用聯(lián)合治療策略，將 CMA 抑制劑與 SHH 通路抑制劑 GDC-0449 結(jié)合使用。首先測(cè)定了 GDC-0449、ATRA 和 VER155008 的半數(shù)抑制濃度（IC50）。為了進(jìn)一步評(píng)估 ATRA、VER155008 與 GDC-0449 聯(lián)合治療在體內(nèi)的療效，將表達(dá)熒光素酶的 DAOY 細(xì)胞植入裸鼠小腦，并隨機(jī)分為六組。與體外結(jié)果一致，單藥治療相對(duì)于對(duì)照組可減緩腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，GDC-0449 與 ATRA 聯(lián)合使用比單獨(dú)使用 GDC-0449 顯示出更強(qiáng)的腫瘤抑制作用，而 VER155008 與 GDC-0449 聯(lián)合使用并未帶來顯著的額外效果?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了 GDC-0449 與 ATRA 或 VER155008 聯(lián)合治療的強(qiáng)效抗腫瘤作用，強(qiáng)調(diào)了其在髓母細(xì)胞瘤治療中的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

SHH 通路抑制劑 GDC-0449 與全反式維甲酸（ATRA）和 VER155008 聯(lián)合使用協(xié)同抑制髓母細(xì)胞瘤進(jìn)展

結(jié)論

03

總之，本研究結(jié)果揭示了一種此前未被認(rèn)識(shí)的機(jī)制，即 SHH 和 CMA 共同調(diào)節(jié)髓母細(xì)胞瘤（MB）的進(jìn)展，并凸顯了 CMA-USP9X 軸作為潛在治療靶點(diǎn)的重要性。這些結(jié)果不僅推進(jìn)了研究人員對(duì) SHH-MB 發(fā)病機(jī)制的理解，還為克服當(dāng)前靶向治療的局限性提出了一個(gè)框架。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70635

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