基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的免疫治療顯著改善了晚期惡性腫瘤患者的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。然而，缺乏有效的群體生物標(biāo)志物導(dǎo)致ICI單藥治療的整體緩解率低于20%，且常伴有免疫相關(guān)不良事件。迫切需要識別準(zhǔn)確可靠的生物標(biāo)志物，以篩選可能從免疫治療中獲益的患者。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）由腫瘤基因變異數(shù)量定義，與ICI療效相關(guān)。TMB概念源于2013年發(fā)表在《Nature》雜志上的一項研究，該研究檢測了30種癌癥類型的7000多例樣本。通過全基因組測序（WGS）和全外顯子組測序（WES）技術(shù)分析突變譜，描述了各種癌癥樣本中每兆堿基（Mb）的突變數(shù)量。2015年，《Science》雜志發(fā)表了首個探索TMB與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療療效相關(guān)性的研究。在該研究中，TMB高于中位數(shù)的NSCLC患者顯示出更長的無進(jìn)展生存期（PFS）。此后多項大型研究證實了TMB在ICI治療中的預(yù)測作用。2017年，《Genome Medicine》發(fā)表了一項涉及10萬例實體瘤患者的研究，探索了靶向捕獲測序panel與WES結(jié)果在TMB檢測中的相關(guān)性，并證實了panel檢測TMB的可行性和可靠性。2019年中國臨床腫瘤學(xué)會指南和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)晚期肺癌分子病理檢測指南均納入了TMB。2020年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為單藥用于既往治療后進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性高TMB實體瘤患者。然而臨床實踐中TMB檢測和評估缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。

為促進(jìn)對TMB檢測及其臨床應(yīng)用的統(tǒng)一理解和規(guī)范化，提高ICI治療預(yù)測的準(zhǔn)確性和可靠性，長三角肺癌協(xié)作組青年專家委員會（ECLUNG YOUNG）根據(jù)中國實體瘤領(lǐng)域的特點(diǎn)和實踐，與美納里尼硅生物系統(tǒng)共同制定了TMB臨床應(yīng)用專家共識。目前，本《共識》已正式被學(xué)術(shù)期刊《Cancer Biology & Medicine》接收并發(fā)表。

專家觀點(diǎn)

許春偉 教授

長三角肺癌青年專家委員會秘書長

2023-2025國際肺癌研究協(xié)會罕見腫瘤專委會委員

“隨著ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，系列國際/全國專家共識諸如《腫瘤突變負(fù)荷檢測與臨床應(yīng)用專家共識》陸續(xù)推出，為實體瘤免疫治療臨床實踐提供高級別的循證學(xué)依據(jù)，促進(jìn)長三角地區(qū)實體瘤免疫治療轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新性及前沿性，提高長三角地區(qū)實體瘤免疫治療的診治水平和國際影響力。作為長三角地區(qū)實體瘤免疫治療研究最具影響力的新生代組織，ECLUNG青委會把中國胸部腫瘤臨床試驗轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索作為奮斗的事業(yè)，迎難而上作為中國胸部腫瘤臨床試驗轉(zhuǎn)化研究長三角模式探索的方向標(biāo)，ECLUNG新生代結(jié)合時代背景在未來四十年時間選擇迎難而上，勇于向各種艱難困苦挑戰(zhàn)和亮劍?！?/p>

王謙 教授

長三角肺癌青年專家委員會副秘書長

“國家藥監(jiān)管理層面新政策的不斷出臺和資本市場的多元化趨勢為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供了良好的生態(tài)環(huán)境，醫(yī)、藥、研、企的密切合作共同促進(jìn)了中國臨床試驗的飛速前進(jìn)，奠定了中國實現(xiàn)全球同步研發(fā)、注冊與審評的基礎(chǔ)，這些推動了新藥研發(fā)大國的崛起，促進(jìn)了國外學(xué)者和創(chuàng)業(yè)者的回歸，帶動了中國研究者創(chuàng)新意識的加強(qiáng)，為中國特色臨床試驗的發(fā)展注入活力和驅(qū)動力?！?/p>

王文嫻教授

長三角肺癌青年專家委員會副秘書長

“2022年我們ECLUNG青委會推出首部全國專家共識《中國實體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識》后，2026年《腫瘤突變負(fù)荷檢測與臨床應(yīng)用專家共識》發(fā)布。搭建中國胸部抗腫瘤新藥的臨床前平臺，使抗腫瘤新藥轉(zhuǎn)化研究與臨床試驗并行，努力完善臨床試驗—轉(zhuǎn)化研究閉環(huán)式研究平臺建設(shè)，為胸部抗腫瘤新藥研發(fā)提供強(qiáng)有力保障?！?/p>

郭振英教授

浙江省人民醫(yī)院病理科副主任

“本共識系統(tǒng)規(guī)范了TMB檢測流程與臨床解讀，為實體瘤免疫治療提供高級別循證依據(jù)，助力中國胸部腫瘤精準(zhǔn)診療水平提升與國際影響力拓展。期待與同道攜手，推動免疫治療轉(zhuǎn)化研究持續(xù)創(chuàng)新?！?/p>

陸元志教授

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科 主任醫(yī)師

“腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是免疫檢測點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用的重要標(biāo)志物之一，但人們對其主要內(nèi)涵理解、檢測技術(shù)與結(jié)果判讀、臨床應(yīng)用等方面仍存在一些模糊不清問題，本共識涵蓋了TMB定義、其在各瘤種中變化情況、檢測技術(shù)、試劑、質(zhì)控、臨床應(yīng)用注意事項等內(nèi)容，其發(fā)表將為臨床規(guī)范化評估TMB提供指引。更重要的是，評估TMB時需要進(jìn)行NGS大Panel或WES/WGS檢測，在此基礎(chǔ)上能同時提供腫瘤免疫關(guān)鍵步驟如抗原遞呈、淋巴細(xì)胞激活等相關(guān)基因狀態(tài)信息。此外，TMB檢測時亦能提供腫瘤基因組變異的其他信息尤其是基因組拷貝數(shù)變異情況，這些信息將有助于綜合判斷免疫檢測點(diǎn)抑制劑的原發(fā)耐藥或/和超進(jìn)展風(fēng)險，為臨床患者分層及精準(zhǔn)免疫治療提供依據(jù)，具有重要臨床實踐意義。

劉愛軍教授

解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心病理科主任

“在多學(xué)科百余位專家的共同努力下，《腫瘤突變負(fù)荷檢測與臨床應(yīng)用專家共識》正式發(fā)布。該共識規(guī)范了TMB的定義，明確了檢測樣本類型、檢測方法、基因panel納入標(biāo)準(zhǔn)，提出了生信分析方法、閾值設(shè)定以及TMB檢測的臨床意義。該共識的發(fā)布為包括肺癌在內(nèi)的全身各實體瘤的TMB規(guī)范檢測及免疫治療指導(dǎo)提供了參考依據(jù)，為實體瘤相應(yīng)的新藥研發(fā)提供強(qiáng)有力保障?！?/p>

韓昱晨教授

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院病理科主任

WHO第六版胸部腫瘤編委

國際肺癌研究協(xié)會TNM分期委員會委員

“腫瘤突變負(fù)荷與免疫治療療效相關(guān)，但其臨床應(yīng)用長期受檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、結(jié)果可比性差等問題制約。作為病理檢測質(zhì)控核心環(huán)節(jié)，樣本處理、腫瘤區(qū)域選取、測序平臺及分析算法均直接影響 TMB 結(jié)果可靠性。本次長三角肺癌協(xié)作組發(fā)布的《腫瘤突變負(fù)荷檢測與臨床應(yīng)用專家共識》有效規(guī)范了檢測流程與臨床解讀，為精準(zhǔn)篩選免疫治療獲益人群提供了本土化、可落地的依據(jù)。未來將以該共識為指導(dǎo)，推進(jìn) TMB 檢測標(biāo)準(zhǔn)化，為腫瘤免疫精準(zhǔn)診療提供可靠病理支撐。”

共識內(nèi)容

本共識提供了TMB的定義、樣本類型、檢測方法、基因panel納入標(biāo)準(zhǔn)、生物信息學(xué)分析方法、閾值設(shè)定以及TMB檢測的臨床意義。此外，專家組就腫瘤免疫治療中包括TMB在內(nèi)的各種療效預(yù)測生物標(biāo)志物的選擇提供了意見。推薦等級采用ECLUNG共識/指南制定原則和方法。

共識1：TMB概念是指在特定基因組區(qū)域內(nèi)，平均每兆堿基對中所包含的體細(xì)胞非同義突變的數(shù)量；TMB可反映腫瘤基因組變異及新抗原產(chǎn)生能力，與免疫治療療效相關(guān)，但評估受多種因素影響，明確其使用范圍對精準(zhǔn)應(yīng)用意義重大。（強(qiáng)烈推薦）

共識2：推薦使用近期石蠟包埋腫瘤組織樣本進(jìn)行TMB檢測，待檢測組織應(yīng)首先完成病理質(zhì)控并確保含足夠的惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)。為過濾胚系突變對后續(xù)TMB評估的影響，應(yīng)采集患者外周血或正常組織作為對照樣本。（強(qiáng)烈推薦）

共識3：建議優(yōu)先采用NMPA批準(zhǔn)上市或經(jīng)實驗室性能驗證合格的核酸提取試劑盒進(jìn)行基因組DNA提取，TMB檢測實驗室應(yīng)根據(jù)實際需求建立合適的DNA樣品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和操作流程，對待測DNA樣品純度、濃度及片段化程度進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控。（推薦）

共識4：采用靶向測序Panel進(jìn)行TMB評估時，建議與WES評估的TMB進(jìn)行一致性評價。靶向測序Panel覆蓋范圍原則上不應(yīng)<1.0Mb，最低有效測序深度應(yīng)>200x。建議進(jìn)行TMB檢測的靶向測序Panel 盡可能涵蓋患者更多的其他分子遺傳信息,包括可指導(dǎo)靶向治療的驅(qū)動基因突變、與基因變異產(chǎn)生相關(guān)的免疫治療正向預(yù)測因子以及可能的免疫治療負(fù)向預(yù)測因子。（強(qiáng)烈推薦）

共識5：基于靶向測序Panel的TMB檢測應(yīng)以WES檢測為金標(biāo)準(zhǔn)，納入影響蛋白質(zhì)編碼的體細(xì)胞突變，應(yīng)保證檢出突變頻率>5%的體細(xì)胞突變，以保證TMB檢測值的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。應(yīng)依托ICIs療效隨訪數(shù)據(jù)庫對基因組比對和突變檢出算法開展標(biāo)準(zhǔn)化研究。為了排除胚系變異影響，建議使用對照樣本或者中國人群數(shù)據(jù)庫過濾胚系變異。（強(qiáng)烈推薦）

共識6：TMB值在不同癌種中存在顯著差異，應(yīng)依據(jù)ICIs臨床療效確定閾值，才能最大可能篩選出ICIs治療的潛在獲益人群。值得注意的是不同靶向測序Panel的TMB檢測體系之間TMB閾值不能通用。（推薦）

共識7：TMB報告內(nèi)容除重點(diǎn)描述TMB計算原則和數(shù)值外，還應(yīng)針對癌種的免疫治療意義進(jìn)行解讀；同時還需系統(tǒng)評估Panel檢測的各種驅(qū)動基因突變情況，以全面解讀患者的腫瘤生物學(xué)特征，建議應(yīng)用分子腫瘤診治專家組模式（MTB）進(jìn)行臨床輔助決策。（強(qiáng)烈推薦）

共識8：TMB 是一個新興的獨(dú)立 ICIs 治療療效預(yù)測標(biāo)志物，與多種腫瘤類型 ICIs 單藥或兩種 ICIs 聯(lián)合治療的療效相關(guān)，已證實可作為泛癌種免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物。推薦既往標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展且沒有更好替代療法的實體瘤患者進(jìn)行 TMB 檢測，尤其是復(fù)發(fā)前TMB-H 的患者，有助于擴(kuò)大免疫治療獲益人群。在腫瘤組織獲取困難或石蠟包埋樣本中腫瘤組織含量不足的情況下可考慮選擇血液進(jìn)行基于ctDNA的bTMB的評估。但是血液TMB的價值需要更多前瞻性研究闡明。（推薦）

共識9：TMB是泛癌癥免疫治療療效的有效預(yù)測生物標(biāo)志物。然而，目前不同癌癥類型的證據(jù)水平各不相同。建議在已得到廣泛研究和驗證的癌癥中使用TMB。（推薦）