撰文 | 阿童木

淋巴系統(tǒng)長(zhǎng)期被視為血管系統(tǒng)的“附屬管道”，主要 發(fā)揮 回收組織間液體 的功能 。然而近年來研究 發(fā)現(xiàn)， 淋巴管不僅負(fù)責(zé)液體回流，還 負(fù)責(zé) 脂質(zhì)運(yùn)輸與免疫細(xì)胞遷移等關(guān)鍵 功能【1】。尤其在脂質(zhì)代謝方面，淋巴系統(tǒng)承擔(dān)外周膽固醇回流功能，是維持組織代謝穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)。

淋巴血管的結(jié)構(gòu)或功能異常已被證實(shí)廣泛參與多種人類疾病的發(fā)生發(fā)展，涵蓋心血管與代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及慢性炎癥性病變等多個(gè)領(lǐng)域【2】。當(dāng)淋巴引流能力受損時(shí)，最直接的后果便是淋巴水腫（ lymphoedema ） 的發(fā)生。淋巴水腫可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性淋巴水腫通常源于遺傳缺陷或淋巴系統(tǒng)的先天發(fā)育異常；繼發(fā)性淋巴水腫多見于腫瘤治療之后，如手術(shù)切除淋巴結(jié)、放射治療或化療，也可由感染或創(chuàng)傷誘發(fā)?；颊咧w逐漸出現(xiàn)液體潴留，隨后伴隨脂肪組織異常增生、炎癥反應(yīng)與纖維化進(jìn)展 ，顯著影響 患者生活質(zhì)量【3】。

盡管淋巴水腫在全球范圍內(nèi)影響約2.5億人，其發(fā)病機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)性的理解。值得注意的是，脂肪組織的異常沉積是已形成淋巴水腫的核心病理特征之一，也是臨床干預(yù)中最為棘手的環(huán)節(jié)【4】。然而，驅(qū)動(dòng)淋巴水腫中脂肪組織擴(kuò)張的關(guān)鍵分子和細(xì)胞機(jī)制仍不清楚，亟需進(jìn)一步研究加以闡明。

近日，新加坡國(guó)立大學(xué) Veronique Angeli 實(shí)驗(yàn)室等在

Nature

Targeting excessive cholesterol deposition alleviates secondary lymphoedema

研究首先對(duì)不同分期的繼發(fā)性淋巴水腫患者 （ 非肥胖女性 ） 進(jìn)行 了 皮膚全層活檢分析 ，發(fā)現(xiàn)真皮脂肪組織（dermal adipose tissue,DAT）在疾病進(jìn)展過程中發(fā)生 了 顯著重塑。2期患者主要表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞肥大，細(xì)胞體積增大而數(shù)量變化不明顯，同時(shí)出現(xiàn)巨噬細(xì)胞圍繞脂肪細(xì)胞形成的冠狀結(jié)構(gòu)，提示細(xì)胞死亡。至2b/3期，脂肪細(xì)胞數(shù)量明顯減少，組織結(jié)構(gòu)破壞加重，膠原沉積向更深層擴(kuò)展，出現(xiàn)明顯纖維化。與此一致，調(diào)控脂肪穩(wěn)態(tài)的PPARG、FABP4、ADIPOQ和LEP表達(dá)在2期已顯著下降，3期進(jìn)一步降低，而在人類組織中，經(jīng)典炎癥基因表達(dá)未出現(xiàn)顯著上調(diào)，提示脂肪功能障礙可能先于炎癥擴(kuò)增。 因此，淋巴引流障礙驅(qū)動(dòng)DAT從肥大到丟失的重塑過程，并與局部炎癥纖維化和系統(tǒng)代謝/免疫變化相關(guān)聯(lián)。

血漿分析顯示，患者總膽固醇水平多處于正常范圍，僅在部分2期患者中輕度升高。然而，組織層面的檢測(cè)結(jié)果卻完全不同。通過filipin染色和質(zhì)譜分析，研究者發(fā)現(xiàn)游離膽固醇在真皮和DAT中顯著積聚，且在所有疾病階段均高于健康對(duì)照。至晚期階段，油紅O染色顯示大量泡沫細(xì)胞形成，既包括CD68 ? 巨噬細(xì)胞，也包括攝脂的成纖維細(xì)胞。這表明即便血脂正常， 淋巴引流障礙仍會(huì)導(dǎo)致局部膽固醇在組織中持續(xù)滯留 。

如果膽固醇沉積是病理驅(qū)動(dòng)因素，那么改善淋巴引流是否能夠逆轉(zhuǎn)這一改變？ 作者 對(duì)接受淋巴靜脈吻合術(shù)的2期患者進(jìn)行術(shù)前術(shù)后比較。術(shù)后18–21個(gè)月，患者癥狀改善，組織游離膽固醇顯著減少，脂肪細(xì)胞肥大程度下降，脂肪密度增加，冠狀結(jié)構(gòu)和膠原沉積均呈下降趨勢(shì)。在一例3期患者中，組織減積聯(lián)合血管化淋巴結(jié)移植術(shù)后一年，皮膚結(jié)構(gòu)接近正常，膽固醇沉積與泡沫細(xì)胞明顯減少。這些結(jié)果提示， 膽固醇積聚并非單純結(jié)果，而是與引流功能密切相關(guān)的可逆病理環(huán)節(jié)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證機(jī)制，研究使用兩種小鼠模型。Apoe ?/? 小鼠由于高膽固醇血癥，自10周齡起即出現(xiàn)皮膚淋巴引流受損，表現(xiàn)為熒光示蹤劑運(yùn)輸障礙、肢體增厚及液體潴留。組織學(xué)顯示脂肪細(xì)胞周圍出現(xiàn)冠狀結(jié)構(gòu)，炎癥因子Tnf、Il6、Il1b表達(dá)升高。至17周齡，DAT出現(xiàn)脂肪細(xì)胞丟失和膠原沉積，膽固醇主要積聚于DAT區(qū)域，并伴隨泡沫細(xì)胞形成。這一表型在多個(gè)方面再現(xiàn)了人類淋巴水腫的病理特征。

研究進(jìn)一步采用外科方法切除小鼠后肢深股淋巴管并環(huán)形切開皮膚，建立慢性淋巴水腫模型。術(shù)后第6天腫脹達(dá)峰并持續(xù)3周，組織出現(xiàn)表皮和真皮增厚、DAT丟失、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及游離膽固醇過度沉積，與人類病變高度相似。

在治療層面，研究者利用HDL、apoA-I以及β-環(huán)糊精（cyclodextrin, CD）清除組織膽固醇。在Apoe ?/? 小鼠中，HDL或apoA-I連續(xù)給藥可降低皮膚膽固醇沉積并緩解肢體腫脹；經(jīng)氧化修飾失去清除能力的apoA-I則無效。CD皮下注射在已形成病理改變的24周齡Apoe ?/? 小鼠中持續(xù)8周，顯著減少皮膚游離膽固醇，增加脂肪細(xì)胞數(shù)量，降低巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并輕度降低膠原沉積。在外科誘導(dǎo)模型中，CD同樣顯著減輕腫脹、改善組織結(jié)構(gòu)，而血漿膽固醇未發(fā)生變化，說明治療作用源于局部膽固醇清除。這些結(jié)果表明， 在更具臨床相關(guān)性的模型中，清除組織膽固醇即可緩解淋巴水腫及其伴隨病理改變 。

更為關(guān)鍵的是，膽固醇清除促進(jìn)了淋巴血管結(jié)構(gòu)恢復(fù)。病變組織中游離膽固醇主要分布于初級(jí)與集合淋巴管周圍。治療后，起始淋巴管密度增加，集合淋巴管再連接率由21%提升至77%。阻斷VEGFR2/3后，該再生效應(yīng)消失，表明其依賴VEGF-C信號(hào)通路。也就是說，膽固醇滯留不僅損害脂肪組織，也抑制淋巴血管再生； 清除組織過量膽固醇改善淋巴水腫的核心機(jī)制是促進(jìn)淋巴血管再生和引流恢復(fù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn) 淋巴引流障礙首先導(dǎo)致組織膽固醇清除 異常 ，游離膽固醇在真皮及淋巴管周圍沉積，與脂肪細(xì)胞肥大和功能失調(diào)密切相關(guān)，形成泡沫細(xì)胞并引發(fā)纖維化；同時(shí)膽固醇環(huán)境抑制淋巴血管修復(fù)，使引流進(jìn)一步惡化，形成正反饋循環(huán)。通過清除組織過量膽固醇，可促進(jìn)淋巴血管再生，改善引流，從而打破這一惡性循環(huán) 。本研究將組織膽固醇確立為繼發(fā)性淋巴水腫的核心病理環(huán)節(jié)。組織膽固醇由此成為一個(gè)明確而可干預(yù)的治療靶點(diǎn)，也為長(zhǎng)期缺乏有效藥物治療的淋巴水腫提供了新的機(jī)制框架。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10016-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Rockson, S. G. Advances in lymphedema.Circ. Res.128, 2003–2016 (2021).

2. Oliver, G., Kipnis, J., Randolph, G. J. & Harvey, N. L. The lymphatic vasculature in the 21(st) century: novel functional roles in homeostasis and disease.Cell182, 270–296 (2020).

3. Rockson, S. G. Lymphedema.Am. J. Med.110, 288–295 (2001).

4. Brorson, H., Ohlin, K., Olsson, G. & Karlsson, M. K. Breast cancer-related chronic arm lymphedema is associated with excess adipose and muscle tissue.Lymphat. Res. Biol.7, 3–10 (2009).

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