3月12日，中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎、呂佳蔚團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然》（Nature）發(fā)表重磅研究成果。該工作以鼻咽癌作為疾病模型，首次提出并驗(yàn)證了基于動態(tài)液體活檢的“風(fēng)險適應(yīng)性治療”新策略——在治療過程中通過液體活檢動態(tài)、無創(chuàng)地監(jiān)測患者循環(huán)腫瘤DNA，實(shí)時更新患者的預(yù)后風(fēng)險；同時結(jié)合患者腫瘤微環(huán)境的重塑特征“隨機(jī)應(yīng)變”地調(diào)整后續(xù)治療方案，最終使患者獲得真正的個體化精準(zhǔn)治療，從而延長生存時間。研究將鼻咽癌的治療由過去“一成不變”的靜態(tài)策略轉(zhuǎn)變?yōu)椤半S機(jī)應(yīng)變”的動態(tài)、個體化治療決策。

治療“一成不變”

風(fēng)險卻在動態(tài)改變

長期以來，腫瘤患者的治療方案通常是治療開始前就“固定好”的：所有患者按照指南的推薦接受固定的治療。然而，各種治療在縮小腫瘤的同時，也會觸發(fā)腫瘤細(xì)胞自身及其所在微環(huán)境不斷演進(jìn)。這些改變反過來又會進(jìn)一步影響抗腫瘤治療療效和患者的長期預(yù)后。這就意味著，患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險并非一成不變，而是隨著治療的進(jìn)行動態(tài)改變。

一邊是“變化著的腫瘤”，另一邊是“不變的治療方案”，這樣的治療模式導(dǎo)致一部分對治療敏感的低風(fēng)險的患者可能被“過度治療”，承受了不必要的毒副作用；而另一部分對治療不敏感的高風(fēng)險患者則可能因標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)度不足而錯失最佳干預(yù)時機(jī)，最終導(dǎo)致治療失敗。這是目前臨床醫(yī)生日常工作中面臨的痛點(diǎn)和困境。

盡管這一問題困擾臨床醫(yī)生已久，卻一直沒有很好的解決辦法?，F(xiàn)有的觀察方式中：影像學(xué)檢查只能觀“形”，而且有輻射，費(fèi)用較高；鼻咽鏡活檢有一定的潛在風(fēng)險，部分患者還會感到不適。長期以來，能夠指征患者動態(tài)預(yù)后風(fēng)險的分子指標(biāo)未知；無創(chuàng)、高效實(shí)現(xiàn)這一過程的技術(shù)路徑未知；結(jié)合分子指標(biāo)實(shí)時變化指導(dǎo)精準(zhǔn)治療的策略方案未知；患者能否從精準(zhǔn)診療中真正獲益的臨床價值未知。這些環(huán)環(huán)相扣的問題是領(lǐng)域內(nèi)長期懸而未決的重要問題。

2024年，孫穎/呂佳蔚團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell雜志發(fā)表了研究成果，揭示了血漿游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作為反映鼻咽癌患者治療響應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的可靠、實(shí)時、無創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)記，通過抽血檢驗(yàn)，即可顯示患者動態(tài)預(yù)后風(fēng)險。

根據(jù)化療結(jié)果將患者分為三類

為中高風(fēng)險患者在后續(xù)治療“做加法”

然而，醫(yī)生們要如何根據(jù)cfEBV DNA的動態(tài)變化“隨機(jī)應(yīng)變”，為患者調(diào)整后續(xù)治療方案呢？本次研究探索的就是這一重要問題。

首先，所有入組的局部晚期鼻咽癌患者均先統(tǒng)一接受3個療程的標(biāo)準(zhǔn)GP方案誘導(dǎo)化療，團(tuán)隊(duì)根據(jù)cfEBV DNA的動態(tài)清除規(guī)律將患者精準(zhǔn)劃分為三個風(fēng)險等級：

低風(fēng)險組：1個療程化療后患者的cfEBV DNA即迅速清零，預(yù)后極佳；因此繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)治療，不再進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整以及治療強(qiáng)度的增加。

中風(fēng)險組：2-3個療程化療后患者的cfEBV DNA才清零，腫瘤負(fù)荷大，預(yù)后相對差；因此后續(xù)進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整。

高風(fēng)險組：3個療程化療后患者的cfEBV DNA仍未清零，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險極高；因此后續(xù)進(jìn)行風(fēng)險適應(yīng)性治療調(diào)整。

進(jìn)行完這一步后，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)找出了需要增加治療強(qiáng)度的中高風(fēng)險患者。但他們的治療方案具體要怎么變，還要繼續(xù)觀察腫瘤微環(huán)境發(fā)生了什么變化。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)各ctDNA風(fēng)險亞組在GP化療后呈現(xiàn)出截然不同的腫瘤微環(huán)境重塑特征：

低風(fēng)險組：GP化療后表現(xiàn)為抗腫瘤免疫持續(xù)激活，支持了其預(yù)后極佳的臨床結(jié)局。

中風(fēng)險組：GP化療后微環(huán)境中富集了大量干性腫瘤細(xì)胞；因此調(diào)整治療方案為在標(biāo)準(zhǔn)放化療后加用能夠有效殺傷干細(xì)胞的節(jié)拍卡培他濱進(jìn)行強(qiáng)化治療。

高風(fēng)險組：GP化療后微環(huán)境中的T細(xì)胞呈現(xiàn)大量耗竭狀態(tài)；因此調(diào)整治療方案為在放療伊始即聯(lián)合信迪利單抗并持續(xù)至輔助治療階段共維持12個周期。

患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險

顯著降低59%

經(jīng)過中位47.3個月的隨訪，中高危患者3年無失敗生存率達(dá)89.1% ：其中“中風(fēng)險”組患者的3年無失敗生存為91.4%；而傳統(tǒng)上認(rèn)為預(yù)后最差的“高風(fēng)險”組患者的3年無失敗生存率也達(dá)到了86.5%。平行地，“低風(fēng)險”組接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者的3年無失敗生存率為90.6% 。

值得注意的是，與上述2024年發(fā)表的科研成果中相同風(fēng)險但未接受適應(yīng)性治療的患者相比，這一策略將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低了59%。

安全性數(shù)據(jù)方面，該策略展現(xiàn)出良好的臨床安全性，且不犧牲患者的生活質(zhì)量。更重要的是，馬爾可夫模型顯示，該策略雖然在總成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9個質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），增量成本-效果比（ICER）為每QALY 1225.2美元，遠(yuǎn)低于公認(rèn)的37672美元/QALY的支付意愿閾值，兼具衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

據(jù)了解，該研究入選了美國臨床腫瘤學(xué)年會口頭報告，是國際上首個發(fā)表的動態(tài)ctDNA指導(dǎo)下的適應(yīng)性臨床試驗(yàn)。Nature雜志同期以臨床簡報（Clinical Briefing）的形式重點(diǎn)報道（Highlight）該研究（Clinical Briefing為Nature雜志旗下板塊，將最具前沿的、具有重大臨床轉(zhuǎn)化潛力的科學(xué)研究以一種能夠迅速理解、吸收并可能應(yīng)用于實(shí)踐的方式進(jìn)行報道和呈現(xiàn)）。雜志副主編Victoria Aranda在述評中指出：研究為ctDNA及個體化治療領(lǐng)域提供了極具價值的全新見解，不僅限于EB病毒相關(guān)的鼻咽癌，更對后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化均具有里程碑式的指導(dǎo)意義與深遠(yuǎn)影響。

中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎教授、馬駿院士、周冠群主任醫(yī)師、李濟(jì)賓研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心呂佳蔚副主任醫(yī)師、鄭丹雪博士、梧州紅十字會醫(yī)院梁錦輝教授、佛山市第一人民醫(yī)院張寧教授、中山大學(xué)腫瘤防治中心葉祖祿副主任技師、許旭東博士、新加坡國立癌癥中心Melvin L.K. Chua教授為共同第一作者。

采寫：南都N視頻記者 王詩琪 通訊員 文朝陽、陳鋆、趙現(xiàn)廷