3月10日，浙江大學(xué)/耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“AGPAT3 reshapes tumor cell vulnerability to IFNγ-mediated ferroptosis and enhances immunotherapy efficacy through lipid remodeling”，本研究中，研究人員通過模型成功預(yù)測了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的反應(yīng)，確定了 IFN-γ 是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞鐵死亡敏感性的關(guān)鍵因素。IFN-γ 處理會(huì)激活轉(zhuǎn)錄因子 IRF1，進(jìn)而上調(diào) AGPAT3 的表達(dá)，推動(dòng)脂質(zhì)重塑并積累多不飽和醚磷脂。這種脂質(zhì)重塑顯著增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，并增強(qiáng)了 ICI 的療效。

多組學(xué)數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)：解鎖免疫檢查點(diǎn)抑制劑精準(zhǔn)治療新潛力

01

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已逐漸成為一線治療策略，在新輔助治療和晚期治療中顯著延長了患者的生存期。然而，大多數(shù)患者在治療過程中會(huì)出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥，從而限制了其治療效果。為了實(shí)現(xiàn) ICIs 的精準(zhǔn)治療并提高治療效果，預(yù)測模型已作為廣泛采用且有效的手段出現(xiàn)。近期研究利用組學(xué)數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法來識(shí)別新的生物標(biāo)志物和免疫細(xì)胞標(biāo)志物，從而有效預(yù)測患者對(duì) ICIs 治療的反應(yīng)。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)還被用于預(yù)測腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和揭示腫瘤異質(zhì)性。這些進(jìn)展凸顯了將多組學(xué)數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)模型相結(jié)合以探索 ICIs 反應(yīng)機(jī)制和改善精準(zhǔn)治療的潛力。

腫瘤 AGPAT3 影響 IFN-γ 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效

02

為了確定 AGPAT3 在 IFN-γ 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療中的作用，研究人員使用小鼠黑色素瘤和肺癌模型進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在肺癌和黑色素瘤模型中，單獨(dú)使用抗 PD-1 治療與對(duì)照組相比顯著縮小了腫瘤大小，而單獨(dú)使用 IFN-γ 則沒有明顯的抗腫瘤效果。然而，當(dāng)與抗 PD-1 治療聯(lián)合使用時(shí)，IFN-γ 治療具有顯著的腫瘤抑制作用。但當(dāng)敲低 Agpat3 時(shí)，這種增強(qiáng)作用并未觀察到。對(duì)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，IFN-γ 與抗 PD-1 聯(lián)合使用顯著增加了 CD8+ IFN-γ+ T 細(xì)胞的比例，并減少了 CD8+ TIM3+ T 細(xì)胞的數(shù)量。這些結(jié)果表明，IFN-γ 增強(qiáng)了免疫激活，從而改善了治療效果。此外，我們還對(duì)比了巨噬細(xì)胞的變化。與 C1 組相比，C4 和 C5 組的 M1 巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著增多，而所有巨噬細(xì)胞群體中的 M2 巨噬細(xì)胞數(shù)量則減少。與單獨(dú)使用 IFN-γ 或抗 PD-1 抗體治療相比，IFN-γ 與抗 PD-1 抗體的聯(lián)合治療在耗盡 M2 細(xì)胞群方面表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。因此，C4 組的 M1/M2 比值最高。然而，在 sh-Agpat3 組（C3）中未觀察到這些變化，這表明 IFN-γ 通過 Agpat3 介導(dǎo)的途徑增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效。因此，只要存在 AGPAT3，IFN-γ 和 PD-1 阻斷可能通過將巨噬細(xì)胞極化向 M1 表型轉(zhuǎn)變并促進(jìn) T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性，從而協(xié)同重塑腫瘤浸潤免疫微環(huán)境（TIME）。研究表明觀察到的聯(lián)合治療的抗腫瘤效果不受單一給藥順序的限制。

腫瘤 AGPAT3 影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效

結(jié)論

03

綜上，研究人員基于鐵死亡相關(guān)基因開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的療效，并揭示了 IFN-γ 增強(qiáng)鐵死亡敏感性并提高免疫治療效果的重要機(jī)制。靶向 AGPAT3 可能成為增強(qiáng)鐵死亡驅(qū)動(dòng)的免疫治療以應(yīng)對(duì)侵襲性腫瘤的一種新的治療策略。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e013305-35

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