導語

哺乳動物的大腦協(xié)調(diào)著信息的處理和整合，以指導行為，而意識狀態(tài)的變化與此過程密切相關(guān)。為了刻畫這種關(guān)聯(lián)，近日，《自然 · 人類行為》期刊發(fā)表的一項研究以跨物種視角，嘗試回答這一問題。研究團隊結(jié)合功能磁共振成像數(shù)據(jù)和麻醉學方法，在人類、獼猴、狨猴和小鼠中開展研究發(fā)現(xiàn)，整合信息的崩潰是麻醉劑引發(fā)哺乳動物意識喪失的共同神經(jīng)機制。進一步地，研究團隊發(fā)現(xiàn)整合信息崩潰與PVALB/Pvalb基因表達的空間梯度模式相吻合。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)了針對人類、獼猴和小鼠物種特異性的計算模型，證明了連接組和轉(zhuǎn)錄組梯度在控制大腦動力學和信息整合中各自的作用，為理解意識的神經(jīng)基礎(chǔ)以及開發(fā)意識障礙的治療策略提供了新視角。

關(guān)鍵詞：大語整合信息（integrated information）；麻醉 （anaesthetic）；意識（consciousness）；連接組（connectomics）；轉(zhuǎn)錄組（transcriptomics）；PVALB / Pvalb ；中央丘腦（centro-median thalamus）；跨物種（cross-species）

mobility丨作者

趙思怡丨審校

論文題目：Convergent transcriptomic and connectomic controllers of information integration and its anaesthetic breakdown across mammalian brains 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41562-025-02381-5 論文來源：Nature Human Behaviour

長期以來，神經(jīng)科學面臨一個悖論：盡管各式各樣的麻醉藥物——從作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體的丙泊酚，到通過NMDA通道阻滯作用的氯胺酮，再到揮發(fā)性麻醉劑七氟醚——在分子層面的作用完全不同，但它們都會讓哺乳動物失去意識與對環(huán)境的反應能力。這一悖論是否暗示了這些麻醉藥物的效應共同作用在宏觀尺度的大腦活動？如果是的話，這一宏觀尺度的大腦活動可能是什么？本研究以跨物種視角，不僅發(fā)現(xiàn)了不同麻醉劑作用下哺乳動物大腦意識狀態(tài)變化的共同宏觀表征——整合信息能力，而且揭示了背后的分子生物學機制。

圖1 a. 采集四種哺乳動物（人類、獼猴、小鼠和狨猴）在清醒狀態(tài)和多種麻醉方案（七氟烷、丙泊酚、氯胺酮、異氟烷、氟烷和異氟烷-美托咪定）下的功能磁共振成像（fMRI），人類的自發(fā)意識恢復過程以及獼猴在持續(xù)麻醉輸注期間通過丘腦深部腦刺激（DBS）誘導的意識恢復過程中的fMRI，基于fMRI數(shù)據(jù)計算整合信息能力的變化；b. 運用網(wǎng)絡控制理論和生物物理計算模型，通過整合人類、獼猴和小鼠的物種特異性結(jié)構(gòu)連接和物種特異性基因表達，提供機制方面的見解。

意識與整合信息 ΦR

麻醉效應與信息整合能力緊密相關(guān)。研究團隊基于部分信息分解（partial information decomposition, PID）框架，定義整合信息ΦR（integrated information ）作為衡量的是大腦跨區(qū)域地整合來自不同腦區(qū)信息的能力?；谒膫€物種在多種麻醉狀態(tài)下的功能連接計算對應的ΦR。發(fā)現(xiàn)無論使用七氟醚（Sevo）、丙泊酚（Ppfl）、氯胺酮（Keta）、美托咪定-異氟烷（MedIso）還是氟烷（Halo），無論掃描對象是人類、獼猴、狨猴還是小鼠，麻醉都顯著降低了大腦的整合信息。這種效應在深度麻醉時最為明顯，而當麻醉停止、人類受試者恢復意識后，信息整合能力也隨之回升。

整合信息是麻醉的伴隨現(xiàn)象嗎？研究者進一步對獼猴開展了神經(jīng)調(diào)控實驗：在丙泊酚連續(xù)輸注的情況下，實施中央丘腦（centro-median thalamus）電刺激，成功使其從麻醉狀態(tài)恢復了行為反應能力，此時大腦的整合信息能力ΦR也顯著回升。相比之下，對腹外側(cè)丘腦（ventrolateral thalamus）的刺激則沒有這種效果。并且，ΦR比因果密度、信息流等其他意識相關(guān)指標能更好的預測獼猴的行為喚醒水平。這一實驗不僅說明了中央丘腦作為全腦的動力學控制樞紐，通過控制整合信息控制大腦的意識狀態(tài)。

圖2: a. 兩個變量 X 和 Y （腦區(qū)）共同攜帶的總信息可以完全分解為：冗余信息（Redundancy）；獨特信息（Unique）；協(xié)同信息（Synergy），三種信息隨時間的演化產(chǎn)生信息的動力學；b. 整合信息ΦR反映系統(tǒng)各組成部分之間相互作用的信息動力學[1]；c. 人類麻醉 (Sevo) 與清醒狀態(tài)與麻醉后恢復狀態(tài) n = 15的比較；d. 小鼠清醒狀態(tài) ( n = 10) 與不同麻醉劑 (MedIso; n = 14，Halo; n = 19) 麻醉狀態(tài)與清醒狀態(tài)的比較。e. 獼猴清醒狀態(tài)（3只動物共24次實驗）與使用不同麻醉劑(Ppfl，3 只動物共23 次實驗、Sevo，2只動物共11次實驗、Keta，3 只動物 共22 次實驗) 麻醉狀態(tài)的比較。f. 狨猴清醒狀態(tài)與使用不同麻醉劑 (Iso、Sevo、 Ppfl）麻醉的比較 ，每種麻醉條件下，4 只動物共 48 次實驗。P 值來自線性混合效應模型（雙側(cè)），并經(jīng) FDR 校正以進行與清醒狀態(tài)的多重比較。 所有箱線圖：中心線代表中位數(shù)；箱體上下限分別代表上四分位數(shù)和下四分位數(shù)；須線代表 1.5 倍四分位距。相同顏色的數(shù)據(jù)點代表同一動物。

整合信息 ΦR 的分子基礎(chǔ)

整合信息與中央丘腦之間的對應關(guān)系是否能找到分子層面的證據(jù)？利用艾倫腦科學研究所提供的人類和小鼠轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，以及中國科學院最新發(fā)布的獼猴皮層單細胞空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究者篩選了81個進化保守的腦相關(guān)基因，考察其表達模式與麻醉下整合信息下降的空間相關(guān)性。在所有基因中，相關(guān)性最穩(wěn)定、最一致的，是 PVALB / Pvalb 基因。

PVALB / Pvalb 編碼的是一種名為小清蛋白的鈣結(jié)合蛋白，它是特定類型抑制性中間神經(jīng)元——PV+神經(jīng)元的標志物。這些神經(jīng)元在大腦中扮演著“節(jié)拍器”的角色，控制著神經(jīng)環(huán)路的放電時機和同步性，也正是許多麻醉藥物作用的靶點。并且在所有三個物種中，PVALB / Pvalb 表達水平與整合信息的下降的空間模式呈現(xiàn)顯著的負相關(guān)。

圖3 a. PVALB / Pvalb 基因與整合信息的空間關(guān)聯(lián)在不同物種間最為一致。使用空間相關(guān)性比較每個物種內(nèi)的 81 個基因，對三個物種的排名取平均值并歸一化（z-score）處理，并按相關(guān)性從負到正進行排序；b. 從艾倫腦科學研究所 (AIBS) 轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫獲取了人腦區(qū)域定義的 PVALB 基因表達數(shù)據(jù)。觀察到 PVALB 基因表達的皮層分布與整合信息顯著降低之間存在負空間相關(guān)性，整合信息顯著降低值是通過比較麻醉與基線和恢復期得到的；c. 從中國科學院腦科學數(shù)據(jù)中心提供了獼猴腦區(qū)域定義的 PVALB 基因表達數(shù)據(jù)，觀察到 PVALB 基因表達的皮層分布與整合信息顯著降低的平均值之間存在負空間相關(guān)性；d. 小鼠腦的區(qū)域性 Pvalb 基因表達數(shù)據(jù)來自 AIBS 轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)庫，觀察到 Pvalb 基因表達的皮層分布與整合信息顯著降低的平均值之間存在負空間相關(guān)性。在淺麻醉狀態(tài)下整合信息增加的區(qū)域，我們觀察到皮層中 Pvalb 基因表達的分布與整合信息顯著增加值之間存在正向空間相關(guān)性。[人與獼猴的數(shù)據(jù)是在深度麻醉下采集的，目的是為了徹底抑制行為反應。而小鼠的數(shù)據(jù)（特別是用“右美托咪定-異氟烷”組合的那一組），目的是讓小鼠在盡可能“接近清醒”的狀態(tài)下保持不動，所以整合信息顯著增加并且與 Pvalb基因表達呈正相關(guān)]

從相關(guān)到因果：計算模型的洞見

為了進一步驗證 PVALB / Pvalb 是否真的能夠調(diào)控整合信息，研究者構(gòu)建了針對人類、獼猴和小鼠的全腦生物物理模型——動態(tài)平均場模型。每個模型都基于該物種真實的結(jié)構(gòu)連接組，并經(jīng)過調(diào)參以復現(xiàn)清醒狀態(tài)下的功能連接動態(tài)。他們根據(jù)每個腦區(qū) PVALB / Pvalb 的表達水平，在模型中增加該區(qū)域的抑制性輸入。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種基于轉(zhuǎn)錄組的異質(zhì)性抑制，顯著降低了模擬腦活動的整合信息能力。而采用隨機生成但保持空間自相關(guān)的對照圖譜則沒有這種效應。

圖4 a. 將區(qū)域異質(zhì)性抑制建模為每個區(qū)域可注入系統(tǒng)的抑制能量的減少量，該減少量與該區(qū)域的 PVALB / Pvalb 表達量成正比。b-e. 在每個數(shù)據(jù)集中，將 PVALB / Pvalb 表達導致的抑制成本增加與保留空間自相關(guān)但打破PVALB / Pvalb分布的抑制成本增加進行比較，結(jié)果表明，由于 PVALB / Pvalb 的解剖分布，其導致的轉(zhuǎn)換成本顯著增加。人類： n = 15；獼猴： n = 24，來自 3 只動物；獼猴 DBS： n = 36，來自 3 只動物；小鼠： n = 10。

研究者還構(gòu)建了一個包含丘腦-皮層連接的獼猴模型。在這個模型中，他們模擬了對中央丘腦和腹外側(cè)丘腦的電刺激。結(jié)果表明只有刺激中央丘腦，才能顯著恢復麻醉模型的整合信息，而且刺激強度越高，效果越明顯。由于模型中兩個丘腦核團的唯一區(qū)別在于它們與皮層的解剖連接模式，這個結(jié)果有力地說明，中央丘腦之所以能夠成為喚醒的“開關(guān)”，很大程度上歸功于其獨特的連接組結(jié)構(gòu)。

圖5 包含丘腦-皮層連接的獼猴模型。a. 丘腦感興趣區(qū)域及其在模型中的應用示意圖；b. 模擬中央丘腦刺激在腦動力學中實現(xiàn)了顯著的整合信息，優(yōu)于無刺激。

邁向“整合”的未來

當我們談論意識時，我們談論的究竟是什么？這項研究給出了一個可能的答案：意識，或許就是大腦整合各部分信息的能力。而這種能力，深深地根植于基因組、連接組，以及進化之中。

這項研究不僅僅是描述了實驗現(xiàn)象，而是構(gòu)建了一個從基因組到連接組、再到全腦動力學的完整框架。它告訴我們，進化保守的 PVALB / Pvalb 基因表達梯度，塑造了皮層不同區(qū)域?qū)β樽淼拿舾行?；而中央丘腦獨特的連接模式，則使其成為調(diào)控全局整合信息的樞紐。

當然，研究也存在局限性。信息分解的計算復雜度限制了目前只能分析成對腦區(qū)，而更高階的相互作用可能更為關(guān)鍵。小鼠與靈長類在麻醉深度上的差異，也使得某些結(jié)果未能完美對齊。但這項研究為意識科學提供了一套強大的方法論框架，并指向了潛在的臨床應用。研究者構(gòu)建的丘腦刺激模型，理論上可以用于篩選其他可能更優(yōu)的刺激靶點，或為意識障礙患者制定個性化的神經(jīng)調(diào)控方案。

參考文獻

1. Mediano, P. A. M. et al. Toward a unified taxonomy of information dynamics via Integrated Information Decomposition. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 122, e2423297122 (2025)

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