盡管化療等傳統(tǒng)療法可以顯著減小腫瘤負(fù)荷，但治療后殘留的微量腫瘤細(xì)胞（即微小殘留病，MRD）往往是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)的根本原因。近年來，自然殺傷（NK）細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中展現(xiàn)出潛力，然而，輸注的成熟NK細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間短（通常僅約兩周），難以提供持久的免疫監(jiān)視，導(dǎo)致療效受限。因此，開發(fā)能夠長期存續(xù)并有效清除MRD的新型細(xì)胞療法，成為當(dāng)前癌癥治療領(lǐng)域亟待解決的重大挑戰(zhàn)。

2026年2月25日，發(fā)表于《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志的一項(xiàng)研究中，成功開發(fā)了一種基于多能干細(xì)胞（PSC）來源的CAR-自然殺傷祖細(xì)胞（CAR-iNKP）療法，研究題為《多能干細(xì)胞來源的CAR- NK祖細(xì)胞療法靶向微小殘留病并預(yù)防白血病模型復(fù)發(fā)》。該研究通過創(chuàng)新的類器官培養(yǎng)體系，從工程化表達(dá)CXCR4和嵌合抗原受體（CAR）的多能干細(xì)胞中大量誘導(dǎo)出CAR-iNKP細(xì)胞。將這些細(xì)胞單次低劑量輸注到白血病小鼠模型體內(nèi)后，它們能高效歸巢至骨髓，并在長達(dá)80天以上的時(shí)間里持續(xù)產(chǎn)生具有強(qiáng)大抗腫瘤活性的CAR-iNK細(xì)胞，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)提供了新策略。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所 、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院王金勇研究員為論文最后通訊作者。 北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院胡房曉副研究員，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所張夢云副研究員及王童潔副研究員為論文共同通訊作者 。共同第一作者包括：中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士研究生王智乾、張樂強(qiáng)，北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院副研究員黃德浩和夏成祥，高級工程師翁啟童，以及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士畢業(yè)生林云輕。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過單細(xì)胞測序技術(shù)，繪制了從多能干細(xì)胞到iNKP細(xì)胞再到成熟iNK細(xì)胞的完整發(fā)育圖譜，并鑒定出表達(dá)CXCR4的iNKP（R4-iNKP）細(xì)胞亞群。體內(nèi)成像結(jié)果顯示，與不表達(dá)CXCR4的對照組相比，R4-iNKP細(xì)胞輸注后能更精準(zhǔn)地遷移至骨髓這一關(guān)鍵的造血和腫瘤庇護(hù)所，并在此分化為成熟的iNK細(xì)胞，在多個(gè)器官和外周血中長期存在。

為驗(yàn)證其靶向殺傷能力，研究人員構(gòu)建了靶向CD19（B細(xì)胞惡性腫瘤標(biāo)志）的CAR-R4iNKP細(xì)胞。在B-ALL（B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。┬∈竽Ｐ椭?，單次輸注CAR-R4iNKP細(xì)胞能有效保護(hù)小鼠免受腫瘤細(xì)胞的攻擊。更重要的是，在模擬臨床化療后MRD狀態(tài)的模型中，CAR-R4iNKP細(xì)胞輸注聯(lián)合化療能徹底清除MRD，顯著延長了小鼠的生存期，部分小鼠實(shí)現(xiàn)了長期無腫瘤存活。

該策略的通用性在T細(xì)胞惡性腫瘤中也得到了驗(yàn)證。研究人員利用靶向CD7的CAR-R4iNKP細(xì)胞治療T-ALL（T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。┬∈竽Ｐ汀＝Y(jié)果顯示，單次輸注CAR-R4iNKP細(xì)胞即能完全清除腫瘤細(xì)胞，所有治療組小鼠均長期健康存活。在與化療聯(lián)合的MRD模型中，該療法同樣顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤效果，顯著抑制了腫瘤復(fù)發(fā)。

最后，為了評估該療法的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究團(tuán)隊(duì)將其與當(dāng)前先進(jìn)的記憶樣NK（MLNK）細(xì)胞療法進(jìn)行了頭對頭比較。他們利用健康供體的外周血單個(gè)核細(xì)胞誘導(dǎo)出iPSC，并進(jìn)一步制備了iPSC來源的CAR-R4iNKP細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然MLNK細(xì)胞也顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)NK細(xì)胞的抗腫瘤能力，但iPSC來源的CAR-R4iNK細(xì)胞在體內(nèi)的持久性遠(yuǎn)超MLNK細(xì)胞（超過45天 vs. 少于30天）。在與化療聯(lián)合的模型中，CAR-R4iNKP細(xì)胞治療組的小鼠在長達(dá)63天的觀察期內(nèi)無一例復(fù)發(fā)，而MLNK細(xì)胞治療組的小鼠均在55天內(nèi)復(fù)發(fā)。這一結(jié)果充分證明了CAR-iNKP細(xì)胞療法在療效持久性和根治腫瘤方面的顯著優(yōu)勢。

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