撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

KRAS基因突變是結(jié)直腸癌（CRC）發(fā)生和產(chǎn)生治療抵抗的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，但其潛在的分子機(jī)制以及有效的靶向療法，目前仍十分有限。

2026 年 3 月 4日，蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吳華教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登研究員、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院郭凌川教授（楊赟、郭欣、武文欣、吳勇、干文娟為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表題為：Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in

KRAS

-mutant colorectal cancer 的研究論文。

該研究揭示了

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機(jī)制——微環(huán)境中的乳酸通過對(duì)細(xì)胞外 CD44 的乳酸化修飾 ，直接損害 CD8+ T cell 功能，抑制抗腫瘤免疫，進(jìn)而揭示了針對(duì) TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號(hào)軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了TRIP6 的磷酸化修飾是

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制。

具體來說，在

KRAS

野生型結(jié)直腸癌細(xì)胞中，未磷酸化的 TRIP6 與 KDM1A 結(jié)合，通過積累 H3K9me1/H3K9me2 抑制 ENO2 酶的表達(dá)，從而限制糖酵解。而在

KRAS

/MT 型結(jié)直腸癌細(xì)胞中，ERK1/ERK2 介導(dǎo)的 TRIP6 磷酸化會(huì)破壞這種相互作用，從而增強(qiáng)由 ENO2 驅(qū)動(dòng)的糖酵解和乳酸生成。 細(xì)胞外乳酸水平升高，會(huì)促進(jìn) CD8 + T 細(xì)胞上CD44 乳酸化修飾（ CD44 lactylation ） ，損害透明質(zhì)酸結(jié)合和 AKT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終抑制抗腫瘤免疫。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了特異性阻斷多肽mPT6，在臨床前模型中，mPT6 通過阻斷 TRIP6 磷酸化，恢復(fù)了 T 細(xì)胞功能，并提高了 PD-1 免疫治療效果。

總的來說，這些研究結(jié)果揭示了

KRAS

突變型 （

KRAS

/MT） 結(jié)直腸癌 （CRC） 免疫逃逸的新機(jī)制，并表明了針對(duì) TRIP6–ENO2–CD44 乳酸化信號(hào)軸的靶向治療可能是克服免疫治療耐藥性的一種有前景的新策略。

Nature Metabolism期刊同期發(fā)表了來自上海交通的醫(yī)學(xué)院童雪梅教授的題為：TRIPping anti-tumour immunity through lactylation 的 News & Views 文章，文章指出，結(jié)直腸癌中的

KRAS

突變塑造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境 ，吳華等人的這項(xiàng)新研究揭示了

KRAS

突變型結(jié)直腸癌中由 TRIP6 磷酸化誘導(dǎo)的糖酵解通過 CD44 的細(xì)胞外乳酸化這一機(jī)制阻礙了 CD8+ T 細(xì)胞功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01482-3