近日，中南大學湘雅醫(yī)院李吉教授、鄧智利教授團隊聯(lián)合山東大學孫金鵬教授、郭璐璐教授團隊合作，在玫瑰痤瘡的代謝調(diào)控機制與靶向藥物開發(fā)方面取得重要突破。該研究實現(xiàn)了從“臨床代謝組學—疾病發(fā)生機制—受體信號轉(zhuǎn)導機制—人工智能輔助藥物設計”的完整研究路徑，首次揭示了靶向代謝通路干預玫瑰痤瘡血管功能障礙的分子機制，并基于酮戊二酸受體 1（OXGR1）這一新靶點開發(fā)了新型激動劑，為解決玫瑰痤瘡持續(xù)性紅斑這一臨床難題提供了全新的精準治療策略。

相關成果以“代謝物調(diào)控的血管收縮‘開關’：OXGR1激活機制推動玫瑰痤瘡紅斑靶向激動劑的治療策略”為題，于3月5日在《Cell》（細胞）雜志發(fā)表。中南大學湘雅醫(yī)院為論文第一單位和第一通訊單位。李吉教授、鄧智利教授、孫金鵬教授、郭璐璐教授為論文共同通訊作者。肖文沁醫(yī)師、朱艷博士、唐馨潔博士和朱孔凱教授為論文共同第一作者。

玫瑰痤瘡是一種多發(fā)于面部的慢性炎癥性皮膚病，極易反復發(fā)作，嚴重影響患者身心健康，全球患病率約5.5%。玫瑰痤瘡最突出的臨床特征是頑固性持續(xù)性紅斑，目前針對該紅斑的治療手段有限、療效不佳且副作用顯著，是亟待解決的核心臨床痛點，亟須探索安全、高效的新型治療策略。血管異常擴張是產(chǎn)生持續(xù)性紅斑的主要病理機制，研究表明，血管穩(wěn)態(tài)易受到循環(huán)代謝狀態(tài)的影響，團隊前期的研究也證實玫瑰痤瘡患者存在系統(tǒng)性的代謝紊亂。因此，團隊將研究方向聚焦于玫瑰痤瘡的代謝調(diào)控機制。

研究團隊基于臨床代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者血清中關鍵代謝物α-酮戊二酸（α-KG）顯著升高，且與紅斑嚴重程度呈正相關。機制研究表明，α-KG通過特異性結合并激活血管平滑肌細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）OXGR1，進而激活Gq信號通路，增強肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）依賴的肌球蛋白輕鏈9（MYL9）磷酸化。該信號級聯(lián)反應可促進血管平滑肌收縮，有效抑制病理性血管擴張，從而緩解小鼠的玫瑰痤瘡樣紅斑表型。

為進一步闡明OXGR1的活化機制，研究團隊探究了OXGR1識別α-KG/衣康酸（ITA）以及受體激活的分子機制。分析揭示了OXGR1區(qū)別于經(jīng)典GPCR的獨特雙酸識別口袋及配體識別模式�；谠摻Y構基礎，研究團隊應用人工智能輔助的方法設計并合成了一種兼具高活性與高選擇性的新型OXGR1特異性激動劑 A-1。體內(nèi)實驗證實，低劑量A-1即可顯著改善小鼠紅斑表型，療效與臨床一線藥物溴莫尼定相當，且具備更高的安全性。

湘雅醫(yī)院玫瑰痤瘡研究團隊在謝紅付和李吉教授的帶領下，自2013年開始，圍繞玫瑰痤瘡的預防、發(fā)病機制、診斷、治療和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化等多個方面進行了一系列卓越的研究工作。研究團隊每年接診皮膚病患者近6萬名，創(chuàng)建了全球最大的玫瑰痤瘡臨床資料大數(shù)據(jù)庫和生物樣本庫；完成了全國首個玫瑰痤瘡大樣本社區(qū)人群流行病學調(diào)查，并揭示了中國人群玫瑰痤瘡的疾病特征和危險因素；率先提出了簡單易行的中國玫痤瘡診斷標準，其特異性大大優(yōu)于國際標準；研發(fā)了玫瑰痤瘡及相關面部炎癥性皮膚病的人工智能診斷系統(tǒng)；構建了神經(jīng)精神調(diào)控藥物和羥氯喹、加巴噴丁等“老藥新用”、光電治療、富含血小板血漿和肉毒素局部注射、放血療法、針灸及中藥等難治性玫瑰痤瘡的特色治療體系；牽頭成立了全國玫瑰痤瘡研究協(xié)作組和醫(yī)聯(lián)體，并成功舉辦兩屆國際玫瑰痤瘡研討會。

團隊近年來圍繞遺傳、神經(jīng)血管、免疫、代謝、腸道微生態(tài)及皮膚屏障等多維度全方位闡釋了玫瑰痤瘡的發(fā)病機制：篩選了玫瑰痤瘡發(fā)病相關的罕見有害遺傳變異，揭示了玫瑰痤瘡神經(jīng)源性炎癥的遺傳基礎及上游調(diào)控機制；闡明了玫瑰痤瘡神經(jīng)免疫紊亂的分子機制，并提出靶向CGRP治療玫瑰痤瘡的神經(jīng)干預新策略；鑒定了mTORC1、Nav1.8、SERPINB3/4、KRT6A、AQP3等關鍵分子在玫瑰痤瘡皮膚炎癥發(fā)生中的重要作用及臨床應用前景；首次繪制了玫瑰痤瘡血清代謝圖譜，并揭示了氨基酸、有機酸、脂肪酸、膽汁酸代謝異常的致病機制，進一步揭示了玫瑰痤瘡腸道微生態(tài)的改變及其對血清代謝的調(diào)控作用；首次揭示了玫瑰痤瘡皮膚屏障受損的分子基礎，并進行了研究成果轉(zhuǎn)化。

團隊目前有16名臨床醫(yī)生和專職科研人員，先后有70余名研究生參與到玫瑰痤瘡研究中，開展了從流行病學調(diào)查、臨床問題發(fā)掘、基礎機制驗證到臨床轉(zhuǎn)化應用的全鏈條系統(tǒng)性研究。在Cell、BMJ、JAMA Dermatol等高水平雜志發(fā)表116篇高水平研究論文。先后牽頭制定首個《中國玫瑰痤瘡診療專家共識（2016版）》和《中國玫瑰痤瘡診療指南（2021版）》，編寫國內(nèi)首個《玫瑰痤瘡》單病種專著，臨床與科研水平均處于國際領先地位。

圖 基于玫瑰痤瘡代謝組學開發(fā)治療新靶點

瀟湘晨報·晨視頻記者劉暢 通訊員 肖文沁

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