生活中有人長期被工作、生活壓力困擾，慢慢變得情緒低落、對(duì)喜歡的事提不起興趣，這其實(shí)和抑郁癥的表現(xiàn)相似?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，大腦伏隔核區(qū)域的神經(jīng)信號(hào)紊亂是慢性壓力誘發(fā)抑郁的關(guān)鍵，且越來越多的研究聚焦于神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能調(diào)控，試圖揭開慢性應(yīng)激致抑郁的分子密碼，為抑郁癥的防治尋找新的突破口。

來自福建醫(yī)科大學(xué)沈祖成教授及其研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)專門研究，標(biāo)題為《 Dual regulatory roles of CPT1C in chronic stress-induced depression-related outcomes 》，相關(guān)成果于2026年2月25日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》期刊上。本研究發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激會(huì)使伏隔核中 D2 型中等棘神經(jīng)元的 CPT1C 蛋白上調(diào)，該蛋白既通過脫棕櫚酰化修飾促進(jìn) GluA1 蛋白的膜定位，又通過靶向 TSC2 解除對(duì) mTORC1 信號(hào)的抑制來促進(jìn) GluA1 合成，雙重調(diào)控增強(qiáng) D2-MSN 的突觸傳遞并誘發(fā)抑郁樣行為；而 D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀發(fā)揮抗抑郁作用的關(guān)鍵，證實(shí) CPT1C 是抑郁癥治療的潛在新靶點(diǎn)。

簡而言之，這篇論文聚焦慢性壓力導(dǎo)致抑郁的問題，發(fā)現(xiàn)大腦伏隔核里的 CPT1C 蛋白就是關(guān)鍵所在，找準(zhǔn)了抑郁癥治療的全新潛在靶點(diǎn)。接下來，我們就一起看看研究人員究竟是怎么一步步揭開這個(gè)奧秘的吧。

GluA1脫棕櫚?；且钟粽T因，CPT1C為核心調(diào)控蛋白

首先，本研究構(gòu)建 CRS、CUMS 小鼠抑郁模型，經(jīng) ABE、表面生物素化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激后伏隔核 GluA1 總表達(dá)升高、棕櫚?；档?、膜表達(dá)增加，二者負(fù)相關(guān)；立體定位微注射 2-BP 降低 GluA1 棕櫚?；∈蟪霈F(xiàn)抑郁焦慮樣行為，證實(shí)其棕櫚酰化不足是致郁重要環(huán)節(jié)。WB 檢測顯示應(yīng)激后伏隔核 CPT1C 表達(dá)顯著升高，過表達(dá)該蛋白可降低 GluA1 棕櫚?；?、提升膜表達(dá)，增強(qiáng)突觸傳遞與神經(jīng)元活性，誘發(fā)小鼠抑郁樣行為，證明 CPT1C 是調(diào)控 GluA1 脫棕櫚?；耙钟粜袨榈暮诵牡鞍住?/p>

D2-MSN中CPT1C是應(yīng)激抑郁的關(guān)鍵調(diào)控因子

接下來，作者用Ribo-Tag 技術(shù)和磁珠分選分離伏隔核 D1/D2-MSN，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激后 CPT1C 僅在 D2-MSN 中上調(diào)。Cre-loxP 技術(shù)實(shí)現(xiàn) D2-MSN 特異性過表達(dá) / 敲低 CPT1C，過表達(dá)使 GluA1 脫棕櫚?；?、膜表達(dá)增加，高頻刺激長時(shí)程增強(qiáng)（HFS-LTP）實(shí)驗(yàn)顯示突觸傳遞增強(qiáng)，小鼠出現(xiàn)抑郁焦慮樣行為；敲低則逆轉(zhuǎn)應(yīng)激引發(fā)的 GluA1 異常和神經(jīng)元過度激活，完全改善小鼠抑郁樣行為。也就是說，D2-MSN 中的 CPT1C 異常，才會(huì)觸發(fā)壓力導(dǎo)致的抑郁。

CPT1C通過靶向TSC2激活mTORC1促進(jìn)GluA1合成

WB 檢測發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激和 D2-MSN 中 CPT1C 過表達(dá)均使 GluA1 總表達(dá)升高，敲低 CPT1C 則降低 GluA1 表達(dá)。WB檢測信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)，CPT1C 不影響 BDNF-TrkB-AKT/ERK 通路，但通過下調(diào) TSC2 解除對(duì) mTORC1 的抑制，激活的 mTORC1 促進(jìn) GluA1 合成。CPT1C 不僅修飾 GluA1，還能指揮細(xì)胞合成更多 GluA1，是從合成到修飾的雙重調(diào)控者。

D1-MSN中CPT1C是氟西汀抗抑郁的必要條件

最后，腹腔注射氟西汀處理小鼠，發(fā)現(xiàn)其僅上調(diào) D1-MSN 中 CPT1C，降低該區(qū)域 GluA1 棕櫚酰化并增加膜表達(dá)。AAV 病毒敲低D1-MSN 中 CPT1C，完全逆轉(zhuǎn)氟西汀對(duì) GluA1 的調(diào)控作用，全細(xì)胞膜片鉗顯示突觸傳遞增強(qiáng)效應(yīng)消失，氟西汀的抗抑郁行為學(xué)效果也被消除，說明 D1-MSN 的 CPT1C 是氟西汀發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

全文總結(jié)

本研究以慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥為研究對(duì)象，聚焦伏隔核區(qū)域的 CPT1C 蛋白，通過多種分子、細(xì)胞和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí) CPT1C 在不同亞型中等棘神經(jīng)元中發(fā)揮雙向調(diào)控作用：D2-MSN 中 CPT1C 通過脫棕櫚?；揎椇图せ?mTORC1 信號(hào)通路，雙重調(diào)控 GluA1 的膜定位與合成，增強(qiáng)突觸傳遞并誘發(fā)抑郁樣行為；D1-MSN 中 CPT1C 是氟西汀發(fā)揮抗抑郁作用的核心靶點(diǎn)。研究首次揭示了 CPT1C 作為 GluA1 雙重調(diào)控者的作用機(jī)制，明確了其在抑郁癥發(fā)生和治療中的關(guān)鍵作用，為抑郁癥提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

研究意義

理論意義：首次揭示 CPT1C 是 GluA1 蛋白從合成、翻譯后修飾到亞細(xì)胞定位的雙重調(diào)控因子，闡明了伏隔核不同亞型 MSN 中 CPT1C 對(duì)抑郁行為的雙向調(diào)控機(jī)制，完善了谷氨酸能系統(tǒng)調(diào)控抑郁癥的分子網(wǎng)絡(luò)，補(bǔ)充了蛋白棕櫚?；揎椩谇榫w調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制。

應(yīng)用意義：明確 CPT1C 是抑郁癥的潛在新型治療靶點(diǎn)，為開發(fā)靶向 CPT1C 的特異性藥物提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)；同時(shí)揭示氟西汀的作用依賴 D1-MSN 中 CPT1C，為優(yōu)化現(xiàn)有抗抑郁藥物的臨床應(yīng)用和開發(fā)精準(zhǔn)化抗抑郁療法提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03516-4

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