2月27日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)與精準(zhǔn)生物研究團(tuán)隊(duì)在《自然癌癥》期刊發(fā)表了首次在人體中評(píng)估一種低氧響應(yīng)型CEA靶向CAR-T細(xì)胞（PC13）治療晚期CEA陽(yáng)性實(shí)體瘤的安全性與初步療效。

圖片來源于《自然癌癥》

對(duì)于許多癌癥患者而言，CAR-T細(xì)胞療法早已不是一個(gè)陌生的名詞。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T療法）是通過基因工程改造患者自身的T細(xì)胞，為其裝上能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（CAR），從而精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞。

該療法在白血病、淋巴瘤等血液腫瘤中已展現(xiàn)出“治愈性”潛力，著名的案例是艾米莉·懷特海德，這位5歲時(shí)被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病的女孩，在接受CAR-T治療后已超過13年無(wú)癌生存。同時(shí)讓無(wú)數(shù)實(shí)體瘤患者也看到了新的可能。然而，將這一成功復(fù)制到實(shí)體瘤領(lǐng)域，卻面臨著靶點(diǎn)選擇、腫瘤微環(huán)境抑制、細(xì)胞浸潤(rùn)不足等諸多“攔路虎”。

實(shí)體瘤并非血液中游離的散兵游勇，而是一座結(jié)構(gòu)復(fù)雜、防御森嚴(yán)的“堡壘”。CAR-T這支“特種部隊(duì)”在實(shí)體瘤的戰(zhàn)場(chǎng)上，面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。但令人振奮的是，全球科學(xué)家從未停止攻堅(jiān)的腳步。近年來，一系列突破性進(jìn)展正在刺破迷霧，讓CAR-T療法照亮實(shí)體瘤治療的未來之路。

低氧靶向CAR-T聯(lián)合腹腔注射療效顯著，病灶完全消失

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究人員在《自然癌癥》期刊發(fā)表的研究，巧妙地設(shè)計(jì)了PC13 CAR-T細(xì)胞，并探索了腹腔注射PC13，以評(píng)估局部給藥是否能增強(qiáng)治療效果。這種方法使CAR-T細(xì)胞能夠直接積聚在腹膜腔內(nèi)，在那里它們迅速遇到并與腫瘤細(xì)胞結(jié)合。臨床前研究表明，腹腔注射PC13對(duì)局部和遠(yuǎn)處腫瘤均實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效的持久性和療效，表明其能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的全身性效應(yīng)。

這項(xiàng)I期試驗(yàn)納入了43例經(jīng)過多線治療的晚期CEA陽(yáng)性實(shí)體瘤患者（79.1%為結(jié)直腸癌），研究采用了兩種給藥方式對(duì)比：靜脈輸注和腹腔輸注。其中17例接受腹腔輸注，26例接受靜脈輸注。結(jié)果顯示：腹腔輸注組的疾病控制率（DCR）高達(dá)82.4%，客觀緩解率（ORR）為23.5%；靜脈輸注組的DCR為68.0%，ORR為8.0%。腹腔輸注組的中位總生存期（mOS）達(dá)到了16.2個(gè)月，為患者爭(zhēng)取了寶貴的后續(xù)治療時(shí)間和機(jī)會(huì)。

在伴有腹膜轉(zhuǎn)移且CEA高表達(dá)（IHC≥90%）的患者中，腹腔組的ORR達(dá)到了57.1%（4/7）。

在無(wú)肝轉(zhuǎn)移且CEA高表達(dá)的患者中，靜脈組的ORR達(dá)到了40.0%（2/5）。

圖片來源于《自然癌癥》

值得注意的是，其中一名患者靶病灶最長(zhǎng)直徑總和減少了75.98%，且在6個(gè)月隨訪時(shí)一個(gè)靶病灶完全消失。

圖片來源于《自然癌癥》

該研究驗(yàn)證了缺氧響應(yīng)型CAR-T設(shè)計(jì)的臨床可行性，并顯示出頗具潛力的療效。

全球CAR-T實(shí)體瘤研究新突破

除此之外，全球科學(xué)家還在探索其他靶點(diǎn)和創(chuàng)新技術(shù)：

CLDN18.2靶點(diǎn)：胃癌治療新希望

在晚期胃癌治療中，靶向CLDN18.2的CAR-T療法IMC002展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效：數(shù)據(jù)顯示：在15例可評(píng)估患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到66.7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)93.3%。更令人振奮的是，一名肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)現(xiàn)了從部分緩解到完全緩解的轉(zhuǎn)變，并維持至48周；另一名患者則保持部分緩解長(zhǎng)達(dá)60周且無(wú)疾病進(jìn)展。

GPC3靶點(diǎn)：晚期肝癌療效顯著

西比曼和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的GPC3靶向CAR-T療法C-CAR031，在晚期肝細(xì)胞癌患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效：24例晚期肝細(xì)胞癌患者中，56.5%的患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，疾病控制率（DCR）為91.3%，中位總生存期（mOS）為11.14個(gè)月。

西部首例肝癌治療成功案例

四川省腫瘤醫(yī)院完成的西部首例治療顯示，患者肝臟多發(fā)腫瘤顯著縮小，瘤體中心壞死，甲胎蛋白從治療前的1143.07ng/ml降至139.07ng/ml。

圖片來源于四川省腫瘤醫(yī)院

晚期肺癌患者獲完全緩解

2025年11月，A2 Biotherapeutics報(bào)告了非小細(xì)胞肺癌患者接受CAR-T治療后獲得完全緩解的案例。這名一線治療失敗的晚期肺癌患者，在接受A2B694治療后第90天靶病灶全部消失，第180天中央影像復(fù)核確認(rèn)完全緩解，第190天PET-CT顯示全身找不到代謝信號(hào)。雖然第243天出現(xiàn)孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，，但非中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶仍持續(xù)完全緩解狀態(tài)。

圖片來源于A2 Biotherapeutics

雖然CAR-T療法為無(wú)數(shù)癌癥患者帶來了新的希望，但目前CAR-T治療費(fèi)用仍然較高，國(guó)內(nèi)定價(jià)約120-200萬(wàn)元。雖然部分產(chǎn)品已納入地方“惠民保”等商業(yè)保險(xiǎn)，但國(guó)家醫(yī)保尚未覆蓋。好消息是，通用型CAR-T技術(shù)的突破有望大幅降低成本，從健康供體獲得的細(xì)胞單次可制備100人份的CAR-T療法，人均成本有望降低。

結(jié)語(yǔ)

癌癥治療已進(jìn)入精準(zhǔn)免疫時(shí)代，CAR-T療法正是這個(gè)時(shí)代最耀眼的探索之一。面對(duì)實(shí)體瘤這座大山，科學(xué)界正在以前所未有的智慧和毅力開辟道路。盡管挑戰(zhàn)巨大，但令人鼓舞的臨床信號(hào)正在不斷出現(xiàn)。例如，針對(duì)Claudin 18.2的CAR-T細(xì)胞在胃癌、胰腺癌中顯示出初步療效；針對(duì)B7-H3、GPC3等靶點(diǎn)的CAR-T在多種實(shí)體瘤的早期臨床試驗(yàn)中也觀察到了腫瘤縮小的案例。這些進(jìn)展清晰地告訴我們：CAR-T治療實(shí)體瘤，雖道阻且長(zhǎng)，但行則將至。