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立足全面血脂管理，解析Lp(a)與卒中相關(guān)機(jī)制，探尋卒中二級預(yù)防新方向！

隨著《全面管理血脂相關(guān)心血管風(fēng)險專家共識（2025）》[1]以及《泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）》[2]等重要指南的相繼發(fā)布，血脂管理理念正式邁入多靶點綜合干預(yù)的新時代，打破了傳統(tǒng)單一聚焦低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的管控模式，確立了“LDL-C為主導(dǎo)+其他血脂指標(biāo)協(xié)同管控”的全面策略。

缺血性卒中作為臨床高發(fā)的高致殘、高復(fù)發(fā)性腦血管疾病，血脂異常是腦血管病患者復(fù)發(fā)血管事件的獨立危險因素[3]，其中LP(a)水平的升高與卒中風(fēng)險增加密切相關(guān)[4]?；诖?，“醫(yī)學(xué)界”誠邀鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院宋波教授聚焦全面血脂管理理念下，中國首款原研PCSK9抑制劑托萊西單抗“強(qiáng)效雙降LDL-C與LP(a)、全面改善血脂譜”的核心優(yōu)勢，以及在缺血性卒中的二級預(yù)防中的重要意義，以期為卒中的二級預(yù)防提供新的臨床思路與參考。

Lp(a)：缺血性卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)的危險因素

血脂異常與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是導(dǎo)致冠心病、卒中等心腦血管疾病的主要危險因素[1]。相較于傳統(tǒng)單一的LDL-C降脂治療，《全面管理血脂相關(guān)心血管風(fēng)險專家共識（2025）》指出，全面管理血脂相關(guān)心血管風(fēng)險的核心要義在于對所有與心血管風(fēng)險相關(guān)的脂質(zhì)參數(shù)及共存危險因素，進(jìn)行整體、系統(tǒng)的評估與綜合干預(yù)。這一全面管控策略涵蓋極低密度脂蛋白（VLDL）、富含甘油三酯脂蛋白（TRL）、殘粒膽固醇（RC）以及LP(a)等多個關(guān)鍵血脂指標(biāo)，同時明確建議成人應(yīng)至少完成一次Lp(a)濃度檢測[1]?！斗貉芗膊』颊哐芾韺＜夜沧R（2025版）》同樣強(qiáng)化了這一概念，指出在控制LDL-C基礎(chǔ)上，綜合管理并降低所有含載脂蛋白B（ApoB）[如LP(a)、VLDL等]將會是未來血脂管理的新策略[2]，這些均凸顯出LP(a)在全面血脂管理中的重要地位。

作為在肝臟合成的一種特殊類型的脂蛋白，既往研究表明高水平的LP(a)是冠心病、外周動脈疾病和主動脈瓣狹窄等心血管疾?。–VD）的獨立危險因素[5]。不僅如此，在腦血管疾病領(lǐng)域，有研究亦發(fā)現(xiàn)LP(a)水平升高不僅增加了缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險，還與缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)，其潛在的病理機(jī)制主要包括動脈粥樣硬化、血栓形成、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等方面[5]。

除了上述病理機(jī)制外，臨床研究進(jìn)一步證實了LP(a)與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)。牛津大學(xué)與北京大學(xué)團(tuán)隊合作發(fā)表在Circulation上的一項研究表明，在CKB觀察性分析中，LP(a)水平與心肌梗死和缺血性卒中的風(fēng)險呈對數(shù)線性正相關(guān)。孟德爾隨機(jī)化分析顯示，基因預(yù)測的LP(a)水平每降低100nmol/L，心肌梗死的風(fēng)險降低比例是總?cè)毖宰渲械?倍[率比（RR）為0.78（95%CI：0.76-0.81）vs 0.94（95%CI：0.92-0.96）]，但與大動脈缺血性卒中的風(fēng)險降低比例相似（RR=0.80，95%CI：0.73-0.87；n=8134）；與心源性栓塞性缺血性卒中的關(guān)聯(lián)較弱（RR=0.92，95%CI：0.86-0.98；n=11730），與小血管性缺血性卒中（RR=0.99，95%CI：0.91-1.07；n=12343）或腦出血（RR=1.08，95%CI：0.96-1.21；n=5845）無顯著關(guān)聯(lián)[6]。

我國一項前瞻性隊列研究共納入我國國家卒中登記研究（CNSR-Ⅲ）中具有基線LP(a)值的9899例缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者，將患者按照血漿LP(a)界值50mg/dL分組，主要研究結(jié)局為隨訪1年內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示與LP(a)<50mg/dL的患者相比，LP(a)≥50mg/dL有較高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（11.5% vs 9.4%；aHR=1.20，95%CI：1.02-1.42）[7]。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，LP(a)水平升高（＞50mg/dL）與腦白質(zhì)高信號（WMH，F(xiàn)azekas評分≥2分）獨立相關(guān)（OR=2.83，95%CI：1.13-7.10，p=0.03），且LP(a)升高的患者表現(xiàn)出更重的WMH負(fù)荷，提示其存在更嚴(yán)重的腦小血管損害[8]。這提示應(yīng)將LP(a)檢測納入常規(guī)卒中評估，有助于早期識別并制定個性化管理策略，以減輕進(jìn)一步的血管損傷和認(rèn)知衰退[8]。

PSCK9抑制劑：以“強(qiáng)效雙降”優(yōu)勢，

筑牢卒中高危人群血脂管控防線

目前，傳統(tǒng)的降脂藥物主要通過降低LDL-C水平來減少心腦血管事件的發(fā)生，對LP(a)水平的降低效果不明顯[5]，難以滿足LP(a)升高人群的卒中防控需求，無法實現(xiàn)全面的血脂管控。

相比之下，PCSK9抑制劑可通過抑制PCSK9蛋白功能，阻止其與LDL受體結(jié)合，從而增加肝細(xì)胞表面LDL受體的數(shù)量，實現(xiàn)LDL-C強(qiáng)效達(dá)標(biāo)；同時，LP(a)可與LDL受體結(jié)合，因此LDL受體數(shù)量增加可能加速LP(a)的代謝和清除，從而降低血液中的LP(a)水平[5]；相關(guān)研究亦表明，PCSK9抑制劑可通過降低Apo(a)蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和影響LDL受體活性，使LP(a)水平下降[9]。

《全面管理血脂相關(guān)心血管風(fēng)險專家共識（2025）》明確提出，PCSK9抑制劑在降低LDL-C的同時可降低LP(a)，其主要包括PCSK9單抗和PCSK9小干擾RNA（siRNA）兩類，二者均具有降低Lp(a)的效應(yīng)，其中托萊西單抗對于LP(a)水平最大降幅可達(dá)47.6%[1]。此外，《泛血管疾病患者血脂管理專家共識（2025版）》也提出，LP(a)>500mg/L且動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險極高者，可考慮PCSK9抑制劑降低Lp(a)（Ⅱb，B-NR）[2]，為臨床中LP(a)水平升高的干預(yù)提供了指南依據(jù)。

作為我國首款原研創(chuàng)新PCSK9抑制劑，托萊西單抗的“強(qiáng)效雙降”優(yōu)勢已被CREDIT系列研究證實。該系列研究共納入約1300例中國高膽固醇血癥患者，涵蓋非家族性高膽固醇血癥（FH）與雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）人群。研究顯示，其與他汀類藥物聯(lián)合使用，LDL-C最大降幅接近70%；與安慰劑組相比，Lp(a)組間差異最大接近50%，展現(xiàn)出快速、強(qiáng)效且平穩(wěn)的降脂效果[10-12]。

不僅如此，托萊西單抗在腦血管疾病領(lǐng)域也積累了相關(guān)研究證據(jù)?；谕腥R西單抗三項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗的匯總分析顯示，在腦血管病合并高膽固醇血癥的高危人群中，托萊西單抗450mg Q4W可在他汀基礎(chǔ)上實現(xiàn)近70%的LDL-C額外降幅，并使97%患者LDL-C<1.8mmol/L，同時可全面改善患者血脂譜：97.1%患者實現(xiàn)非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）＜2.2mmol/L，99%患者實現(xiàn)non-HDL-C＜2.6mmol/L，顯著高于安慰劑組（p<0.001）；ApoB與Lp(a)分別較基線下降54.68%和39.27%，且總體安全性與安慰劑相當(dāng)[3]。

總的來說，PCSK9抑制劑憑借“強(qiáng)效雙降”的獨特優(yōu)勢，與全面血脂管理的核心理念高度契合，為卒中高危人群的血脂管理提供了全新且極具潛力的干預(yù)路徑。

專家點評：

宋波 教授

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

全面血脂管理這一理念革新對缺血性卒中的防控也有重大意義。鑒于缺血性卒中高復(fù)發(fā)、高致殘的特點，臨床需突破傳統(tǒng)危險因素管控局限，重視Lp(a)的管控價值，構(gòu)建全面血脂管理體系。

Lp(a)通過促動脈粥樣硬化、血栓形成及炎癥反應(yīng)等多重機(jī)制，成為缺血性卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。且有研究表明，Lp(a)水平升高是青年卒中患者WMH的重要生物標(biāo)志物，其有助于識別常規(guī)評估易忽略的殘余風(fēng)險，建議將Lp(a)納入年輕卒中患者常規(guī)評估體系，以實現(xiàn)早期高危人群篩查。

PCSK9抑制劑“強(qiáng)效雙降”優(yōu)勢高度契合全面血脂管理理念，為卒中高危人群提供了全新血脂干預(yù)路徑，其中，托萊西單抗作為我國首款原研藥，為高膽固醇血癥合并腦血管病這一高危人群提供有效降脂治療——不僅可顯著降低LDL-C還能兼顧Lp(a)，且安全性與耐受性良好。未來臨床需以LDL-C為主導(dǎo)，結(jié)合風(fēng)險分層強(qiáng)化Lp(a)協(xié)同管控，進(jìn)一步普及全面血脂管理認(rèn)知，從而推動卒中防控邁向精準(zhǔn)化、全面化新階段。

專家簡介

宋波教授

主任醫(yī)師

• 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科主任

• 博士研究生導(dǎo)師

• 美國哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院博士后

• 北京天壇醫(yī)院博士后

• 河南省杰青

• 河南省醫(yī)藥科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才
  

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)影像協(xié)作組委員兼腦血管病學(xué)組青年委員

• 中國卒中學(xué)會腦血管病高危人群管理分會主任委員

• 河南省醫(yī)學(xué)會腦卒中分會副主任委員

• 河南省卒中學(xué)會副會長

參考文獻(xiàn)：

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