一個困擾科學(xué)界百年的問題

1900年代，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)奠基人、諾貝爾獎得主圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾曾提出一個影響深遠(yuǎn)的觀點：人類大腦在出生后就無法再產(chǎn)生新的神經(jīng)元。這一"神經(jīng)發(fā)生終止論"統(tǒng)治了神經(jīng)科學(xué)界近一個世紀(jì)。

后來的研究逐步推翻了這一論斷——科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)嬰幼兒的大腦確實還在持續(xù)產(chǎn)生新神經(jīng)元。但成年人的大腦，尤其是掌管記憶的核心區(qū)域海馬體，是否還保有這種"再生"能力？這個問題在過去幾十年里引發(fā)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域最激烈的爭論之一。

2026年2月25日，一項發(fā)表在《Nature》上的重磅研究為這場爭論畫上了清晰的句號。伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等機構(gòu)的研究團隊，通過迄今為止最全面的單細(xì)胞多組學(xué)分析，不僅證實了成年人大腦確實存在神經(jīng)發(fā)生，更揭示了為什么有些人能在80歲高齡仍保持50歲般的敏銳記憶力，而有些人卻在衰老中逐漸失去認(rèn)知能力。

研究方法：前所未有的精度

研究團隊收集了來自五個不同人群隊列的大腦海馬體樣本，包括：

• 年輕成人（20-40歲）：認(rèn)知完好的基準(zhǔn)群體

• 健康老人：年齡增長但無認(rèn)知障礙

• 超級老人：80歲以上但情節(jié)記憶測試表現(xiàn)與50-59歲人群相當(dāng)甚至更優(yōu)

• 臨床前病變個體：有早期病理跡象，可能處于從健康老齡化向阿爾茨海默病過渡階段

• 阿爾茨海默病患者：已確診患者

研究團隊對這些樣本中的近36萬個細(xì)胞核同步進行了單細(xì)胞核RNA測序和單細(xì)胞核ATAC測序。前者揭示每個細(xì)胞正在表達哪些基因，后者則揭示其染色質(zhì)可及性——即基因組中哪些區(qū)域是"開放"并準(zhǔn)備好被激活的。這種"多組學(xué)"策略讓研究者能同時窺見基因表達的"結(jié)果"和其潛在的調(diào)控"開關(guān)"。

發(fā)現(xiàn)一：成年人大腦確實存在神經(jīng)發(fā)生

通過對年輕成人樣本的深入分析，研究團隊成功在海馬體中識別出了神經(jīng)發(fā)生過程的完整鏈條：從神經(jīng)干細(xì)胞，到神經(jīng)母細(xì)胞，再到未成熟顆粒神經(jīng)元，最終成熟為顆粒神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)清晰地支持了成人海馬體中存在發(fā)育軌跡的觀點。

更重要的是，研究首次系統(tǒng)繪制了調(diào)控成人神經(jīng)發(fā)生的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)生軌跡的不同階段，主導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子截然不同：神經(jīng)干細(xì)胞中，調(diào)控因子主要維持干細(xì)胞特性；而在未成熟神經(jīng)元中，主導(dǎo)因子則轉(zhuǎn)向調(diào)控神經(jīng)元分化、成熟及突觸功能。這表明神經(jīng)發(fā)生是一個受到精密、動態(tài)編程的生物學(xué)過程，而非簡單的"細(xì)胞分裂"。

發(fā)現(xiàn)二：阿爾茨海默病的"堵塞"生產(chǎn)線

當(dāng)研究團隊比較不同認(rèn)知狀態(tài)的人群時，一幅令人擔(dān)憂的圖景浮現(xiàn)出來：神經(jīng)發(fā)生紊亂在疾病早期就已發(fā)生。

一個看似矛盾的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，神經(jīng)干細(xì)胞的數(shù)量顯著增加了。這聽起來像是大腦在努力自我修復(fù)，但進一步分析揭示了問題的本質(zhì)——盡管"原料"增加了，下游的神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元的平均數(shù)量卻顯著減少，尤其在阿爾茨海默病患者中更為明顯。

這表明，神經(jīng)發(fā)生的過程在早期階段就出現(xiàn)了"堵塞"：新的神經(jīng)元無法順利產(chǎn)生和成熟。就像一條生產(chǎn)線，原材料堆積在起點，但產(chǎn)品卻無法出廠。

另一個顛覆性發(fā)現(xiàn)是：與年齡和診斷相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生改變，更多地體現(xiàn)在染色質(zhì)可及性的變化上，而非基因表達的變化。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，阿爾茨海默病患者有大量染色質(zhì)區(qū)域的可及性發(fā)生了改變。這意味著，在阿爾茨海默病的病理進程中，表觀遺傳層面的"編程"錯誤可能先于基因表達的顯著變化，是更早期、更根本的分子特征。

研究團隊還識別出了一系列在臨床前病變個體中就特異性下調(diào)的染色質(zhì)可及性區(qū)域，這些區(qū)域關(guān)聯(lián)的基因功能大多與維持神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育有關(guān)。這提示我們，阿爾茨海默病的干預(yù)窗口可能比此前認(rèn)為的更早。

發(fā)現(xiàn)三：超級老人的"韌性密碼"

與阿爾茨海默病患者形成鮮明對比的，是"超級老人"群體。他們的海馬體展現(xiàn)出了一幅獨特的神經(jīng)發(fā)生圖景。

分析顯示，超級老人的海馬體中未成熟神經(jīng)元的數(shù)量顯著高于其他組，神經(jīng)母細(xì)胞的數(shù)量也顯著多于阿爾茨海默病患者。這種獨特的細(xì)胞特征，主要歸因于其染色質(zhì)可及性的特殊模式。

研究團隊定義了一個"韌性評分"，用于識別那些在年輕成人、健康老人和超級老人中保持穩(wěn)定，卻在阿爾茨海默病患者中大幅下調(diào)的基因和染色質(zhì)區(qū)域。在神經(jīng)母細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元中，一個清晰的"韌性特征"顯現(xiàn)出來：超級老人的大腦通過維持一套穩(wěn)定的、利于神經(jīng)發(fā)生的表觀遺傳和基因表達程序，來抵抗年齡和病理帶來的認(rèn)知衰退。

具體而言，超級老人的神經(jīng)發(fā)生網(wǎng)絡(luò)兼具"年輕化"特征和獨特適應(yīng)性調(diào)整。他們不僅保留了年輕人群的核心激活因子，還發(fā)展出特異性的調(diào)控因子，形成獨特的轉(zhuǎn)錄調(diào)控平衡。這種分子層面的"彈性"，構(gòu)成了他們認(rèn)知韌性的生物學(xué)基礎(chǔ)。

發(fā)現(xiàn)四：細(xì)胞間的"對話"決定認(rèn)知命運

研究還探索了海馬體中不同細(xì)胞類型的相互作用如何影響認(rèn)知結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CA1神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，存在著區(qū)分健康老齡化與病理性老齡化路徑的關(guān)鍵信號。

在超級老人和健康老人中，與突觸粘附和谷氨酸能通訊相關(guān)的通路得到增強，這有利于神經(jīng)元之間的高效交流。而在臨床前病變和阿爾茨海默病患者中，這些通路的相互作用顯著減弱。

這表明，維持興奮性突觸的完整性，是健康老齡化的一個標(biāo)志。細(xì)胞間信號傳遞的完整性，可能是認(rèn)知健康的關(guān)鍵保障。當(dāng)這種"對話"被破壞時，認(rèn)知衰退便隨之而來。

意義與展望：從理解到干預(yù)

這項研究通過單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，為理解人類海馬體神經(jīng)發(fā)生提供了前所未有的分子細(xì)節(jié)。它確立了神經(jīng)發(fā)生作為認(rèn)知功能關(guān)鍵支柱的地位，揭示了其在阿爾茨海默病極早期就發(fā)生的、以表觀遺傳紊亂為特征的進行性失調(diào)。

更重要的是，研究為"超級老人"的認(rèn)知韌性提供了潛在的分子解釋，并指出了海馬體內(nèi)特定細(xì)胞類型間通訊的重要性。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對大腦衰老與相關(guān)疾病機制的理解，更為未來開發(fā)旨在延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退的靶向療法提供了全新的路線圖。

研究識別的早期表觀遺傳變化、特定的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及細(xì)胞互作通路，都可能成為干預(yù)靶點。想象一下，如果我們能夠通過調(diào)控特定的轉(zhuǎn)錄因子或表觀遺傳標(biāo)記，重啟阿爾茨海默病患者"堵塞"的神經(jīng)發(fā)生生產(chǎn)線，或者增強普通人衰老過程中的"韌性特征"，將會為無數(shù)家庭帶來希望。

當(dāng)然，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有漫長的路要走。但這項研究無疑為我們指明了一個方向：認(rèn)知衰老并非不可改變的命運，理解其分子機制，就是干預(yù)的第一步。

文獻來源：