抗體免疫反應(yīng)有一個(gè)長(zhǎng)期存在的核心問(wèn)題：次級(jí)淋巴系統(tǒng)中的生發(fā)中心(germinal center,GC) 一方面要通過(guò)克隆擴(kuò)增、體細(xì)胞高頻突變和選擇，快速提高抗體親和力；另一方面又必須保留足夠的克隆與表位多樣性，以應(yīng)對(duì)流感、新冠 (SARS-CoV-2) 等持續(xù)變異的病原體。GC 如何在“親和力聚焦”和“多樣性維持”之間取得平衡，一直是體液免疫領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

長(zhǎng)期以來(lái)，抗體和生發(fā)中心研究主要聚焦于免疫反應(yīng)中整體參與抗體選擇進(jìn)化的B細(xì)胞而無(wú)法區(qū)分隨時(shí)間變化參與生發(fā)中心反應(yīng)的早期 “創(chuàng)始者” (founder) B細(xì)胞和中晚期進(jìn)入生發(fā)中心的B細(xì)胞在抗體進(jìn)化，抗原識(shí)別和細(xì)胞分化命運(yùn)的區(qū)別。然而，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)初始B細(xì)胞 (na?ve B cells) 會(huì)在整個(gè)免疫反應(yīng)期間持續(xù)不斷地進(jìn)入生發(fā)中心，成為所謂的“入侵者”或“遲到者” (invader GC B cells)。這些攜帶較低初始親和力受體的“晚入侵者”究竟是如何在生發(fā)中心進(jìn)化選擇的？它們對(duì)機(jī)體長(zhǎng)效免疫庫(kù)的貢獻(xiàn)又是什么？與此同時(shí)，過(guò)往的生發(fā)中心研究更多的利用非生理狀態(tài)下的B細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)研究特定受體抗原識(shí)別下的抗體反應(yīng)，而忽略了生理狀態(tài)下的多克隆B細(xì)胞對(duì)復(fù)雜抗原識(shí)別共同進(jìn)化選擇的過(guò)程，因此一些結(jié)論在理解實(shí)際疫苗和抗病毒抗體進(jìn)化過(guò)程中具有一定的局限性。

2026年2月26日，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)/霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所 (HHMI)Michel C. Nussenzweig院士團(tuán)隊(duì)，周鵬程博士在Immunity雜志發(fā)表題為B lymphocytes that enter the germinal center late preferentially differentiate into memory cells that recognize subdominant epitopes的研究論文，系統(tǒng)回答了這一問(wèn)題：在生理狀態(tài)下的多克隆反應(yīng)中，晚期進(jìn)入生發(fā)中心 (GC) 的“invader”初始B細(xì)胞，可以分化但并不主要貢獻(xiàn)漿細(xì)胞 (PC)，而是優(yōu)先分化為記憶B細(xì)胞 (MBC)，并且更傾向識(shí)別亞優(yōu)勢(shì)抗原表位 (subdominant epitopes)，從而推動(dòng)體液免疫系統(tǒng)和抗體記憶的多樣化。

生發(fā)中心輸出并非恒定：漿細(xì)胞“早高峰”，記憶B細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生

作者首先關(guān)注 GC 輸出的時(shí)間動(dòng)力學(xué)。利用生發(fā)中心誘導(dǎo)性標(biāo)記小鼠 (S1pr2-CreER), 研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)脈沖-追蹤 (pulse-chase) 的譜系示蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)合 S1PR1 抑制劑 FTY720，描繪了生發(fā)中心分化輸出漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞的整體時(shí)空動(dòng)態(tài)。結(jié)果顯示，生發(fā)中心依賴(lài)的漿細(xì)胞的生成高峰集中在免疫高峰期并隨后迅速衰減；而記憶B細(xì)胞的產(chǎn)出則在整個(gè)免疫周期內(nèi)保持穩(wěn)定。這一結(jié)果提示，GC 并不是在整個(gè)反應(yīng)期“均勻地產(chǎn)出”P(pán)C 和 MBC，而是存在明顯的時(shí)間分工。這一發(fā)現(xiàn)非常關(guān)鍵，因?yàn)樗凳荆弘S著反應(yīng)推進(jìn)，GC 后期可能逐漸轉(zhuǎn)向“記憶多樣性建設(shè)”，而不再只是單純追求高親和力效應(yīng)輸出。

突破時(shí)空示蹤瓶頸：雙重重組酶譜系追蹤系統(tǒng)首次清晰區(qū)分 founder 與 invader 的命運(yùn)

為了直接回答這一問(wèn)題, 首先需要克服技術(shù)上的巨大挑戰(zhàn)：在多克隆免疫應(yīng)答中，如何精準(zhǔn)區(qū)分生發(fā)中心早期“創(chuàng)始者”B細(xì)胞 (founder) 和中晚期新招募的“入侵” B細(xì)胞 (invader)，以及區(qū)分“入侵” B細(xì)胞 (invader) 與“預(yù)先存在的記憶B細(xì)胞” (兩者均高表達(dá)CD55標(biāo)記)。為此，周鵬程博士巧妙地開(kāi)發(fā)了 CD55-DreERT2 和 AID-Cre 雙重重組酶譜系追蹤小鼠模型。

在該系統(tǒng)中，他莫昔芬 (Tamoxifen) 誘導(dǎo)的 Dre 重組酶可將初級(jí)B細(xì)胞特異性標(biāo)記為 tdTomato 紅色熒光；而當(dāng)這些細(xì)胞被激活進(jìn)入生發(fā)中心后，組成性和生發(fā)中心表達(dá)的 AID-Cre 重組酶會(huì)激活 zsGreen 綠色熒光，并同時(shí)切除 CD55 位點(diǎn)上的 Dre 表達(dá)框。這一精妙的設(shè)計(jì)不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)早期“創(chuàng)始者”與后期“晚入侵者”的完美區(qū)分，也為研究在生理狀態(tài)下不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的 GC 環(huán)境線(xiàn)索如何調(diào)控B細(xì)胞的招募與正向選擇進(jìn)一步細(xì)胞分化提供了強(qiáng)大的遺傳學(xué)工具。

晚入侵生發(fā)中心B細(xì)胞可以但很少成為漿細(xì)胞

當(dāng)專(zhuān)門(mén)追蹤“晚入侵”GC B細(xì)胞時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)在 NP-OVA 抗原, 破傷風(fēng)-白喉聯(lián)合疫苗，或 SARS-CoV-2 RBD 疫苗免疫后，這些晚期進(jìn)入的細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞但數(shù)量微小。換句話(huà)說(shuō)，invader并非不能分化為漿細(xì)胞，而是整體上對(duì)漿細(xì)胞的貢獻(xiàn)非常有限。更關(guān)鍵的是，這些invader來(lái)源PC所表達(dá)的抗體在多個(gè)層面都呈現(xiàn)出“較低成熟度”特征：

• 克隆擴(kuò)增程度更低、克隆多樣性增加；

• 體細(xì)胞高頻突變 (SHM) 更少；

• 高親和相關(guān)IGHV1-72使用率更低；

• 對(duì)原始免疫原 (如NP) 的結(jié)合能力整體較弱。
  

這些結(jié)果共同說(shuō)明：晚入侵者即便進(jìn)入PC通路，往往也不是高親和主力輸出，更多的是增加抗體應(yīng)對(duì)病原體的多樣性。

晚入侵者的“主戰(zhàn)場(chǎng)”是記憶B細(xì)胞，并持續(xù)累積

與漿細(xì)胞 (PC) 形成鮮明對(duì)比的是，作者在NP-OVA和SARS-CoV-2 RBD免疫模型中觀察到：入侵者 (invader) 來(lái)源細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間在記憶B細(xì)胞 (MBC) 中持續(xù)累積。在定量上，后期時(shí)間點(diǎn)中 invader 來(lái)源MBC數(shù)量明顯高于 invader 來(lái)源PC，且這種差異會(huì)隨時(shí)間進(jìn)一步拉大。

進(jìn)一步的多克隆B細(xì)胞受體 (BCR) 測(cè)序顯示，invader來(lái)源MBC與founder來(lái)源MBC相比，具有典型的“低成熟、偏多樣性”特征：

• SHM負(fù)荷更低；

• 高親和相關(guān)基因使用率較低；

• 在SARS-CoV-2 RBD模型中同樣能重復(fù)觀察到這一趨勢(shì)。

這提示晚進(jìn)入生發(fā)中心GC的B細(xì)胞并不是“失敗者”，而是更像被引導(dǎo)進(jìn)入了另一個(gè)功能定位明確的輸出通路-為免疫系統(tǒng)儲(chǔ)備一批低突變、潛在可塑性更高的記憶克隆。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：入侵者 (invader) 來(lái)源抗體偏向識(shí)別亞優(yōu)勢(shì)抗原表位，重塑記憶庫(kù)表位組成

本文最精彩的部分之一，是周鵬程博士對(duì)抗體表位特異性的系統(tǒng)比較。通過(guò)對(duì)187個(gè)譜系示蹤實(shí)驗(yàn)獲得的新冠抗原SARS-CoV-2 RBD單克隆抗體進(jìn)行ELISA與競(jìng)爭(zhēng)性生物層干涉 (BLI) 測(cè)定結(jié)合動(dòng)力學(xué)表位分型，作者發(fā)現(xiàn)：

• 創(chuàng)始者 (founder) 來(lái)源的生發(fā)中心B細(xì)胞和記憶B細(xì)胞抗體主要集中于Class 1/2等優(yōu)勢(shì)表位；

• 入侵者 (invader) 來(lái)源抗體則更傾向于識(shí)別Class 3、Class 4以及未分類(lèi)的亞抗原表位 (即更多亞優(yōu)勢(shì)/非主流位點(diǎn)), 而這些亞抗原表位在病原突變過(guò)程中相對(duì)更加保守。

換句話(huà)說(shuō)，入侵者 (invader)不僅在細(xì)胞命運(yùn)上偏向 MBC，更在抗體特異性層面推動(dòng)了免疫記憶庫(kù)的表位多樣化。 這為疫苗接種后機(jī)體一定程度上依然可以應(yīng)對(duì)病原突變提供了直接的證據(jù)。

感染模型中的長(zhǎng)期驗(yàn)證：流感PR8反應(yīng)中，入侵者 (invader) 對(duì)記憶B細(xì)胞貢獻(xiàn)更明顯

為了驗(yàn)證這一機(jī)制在感染場(chǎng)景中是否成立，作者進(jìn)一步使用了小鼠流感 PR8 感染模型。結(jié)果顯示，隨著感染后 生發(fā)中心 (GC) 反應(yīng)持續(xù)推進(jìn)，晚期進(jìn)入 GC 的 invader 來(lái)源細(xì)胞在 GC 和 記憶B細(xì)胞 (MBC) 中的占比持續(xù)上升，而對(duì)漿細(xì)胞 (PC) 的貢獻(xiàn)始終相對(duì)有限。

其中一個(gè)非常有代表性的結(jié)果是：在校正標(biāo)記效率后，感染后晚期時(shí)間點(diǎn) (day 98)，晚入侵者可貢獻(xiàn)約 50% 的MBC，但對(duì) PC 的貢獻(xiàn)僅約 9-14%。同時(shí)，F(xiàn)TY720 實(shí)驗(yàn)支持這種差異主要反映的是“分化產(chǎn)出偏好”，而不是單純的遷出差異。這說(shuō)明本文提出的機(jī)制并非某一種免疫原下的特例，而可能是體液免疫反應(yīng)中一個(gè)具有普遍意義的動(dòng)態(tài)規(guī)律。

機(jī)制意義與啟發(fā)：生發(fā)中心是動(dòng)態(tài)“免疫生態(tài)系統(tǒng)”，后期規(guī)則偏向多樣性構(gòu)建

從免疫學(xué)原理上看，這項(xiàng)工作給出了一個(gè)非常有解釋力的框架：

在生理狀態(tài)下，GC峰值期更偏向輸出高親和漿細(xì)胞以快速建立體液防線(xiàn)；GC后期則通過(guò)持續(xù)接納“低起始親和力”的invader B細(xì)胞，逐步擴(kuò)增記憶庫(kù)的表位多樣性，從而為應(yīng)對(duì)病原體變異預(yù)留免疫空間。

作者在討論中也將這一現(xiàn)象與抗體遮蔽 (epitope masking)、T細(xì)胞幫助強(qiáng)度變化、以及免疫反應(yīng)中親和力閾值動(dòng)態(tài)改變聯(lián)系起來(lái)，提出了一個(gè)更完整的“GC生態(tài)學(xué)”視角：生發(fā)中心不是單一方向的親和力競(jìng)賽場(chǎng)，而是一個(gè)隨時(shí)間重排選擇規(guī)則、同時(shí)兼顧效力與多樣性的演化系統(tǒng)。

從應(yīng)用角度看，這一機(jī)制對(duì)流感、新冠等快速變異病原體的疫苗設(shè)計(jì)具有重要啟發(fā)：如果能夠在免疫策略上更好地利用 GC 后期的“多樣化窗口”，可能有助于提升記憶抗體的廣度與韌性。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.027

制版人： 十一

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