中國教育報-中國教育新聞網(wǎng)訊（記者 蔣亦豐）最近，浙江大學迎來新年的首篇Nature，標志著一項全新技術路線的誕生——G蛋白偶聯(lián)受體外骨骼蛋白。

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體最大的“信號接收器”，通過七次跨膜螺旋，調(diào)控著感覺、情緒、心血管、代謝等幾乎所有關鍵的生命過程，是全球超三成上市藥物的藥物靶點。

然而在臨床上，已知上百種由基因突變導致的疾病，會導致這一“信號接收器”的零件發(fā)生卡滯或錯位，造成患者長期而頑固的癥狀負擔。

浙江大學醫(yī)學院、良渚實驗室張巖團隊聯(lián)合計算機學院人工智能所章敏團隊提出一個大膽設想：嘗試使用人工智能設計跨膜蛋白，為受體的關鍵結構加裝一副可定制、可編程的“裝甲”，來精準調(diào)控GPCR的功能。

“既然人工智能生成文字、圖片和可溶蛋白已經(jīng)十分常見，那為什么不能也用來生成跨膜蛋白呢！”張巖團隊找到學校的人工智能專家章敏，開展了一場面向膜蛋白“無人區(qū)”的跨學科探索。

團隊首先構建了一種計算“探針”，對受體跨膜表面那些傳統(tǒng)藥物難以觸及的區(qū)域進行系統(tǒng)掃描，將原本研究較少的“無人區(qū)”轉化為可被解析的結構空間，逐步鎖定潛在的結合界面與調(diào)控位點。

在此基礎上，結合蛋白質(zhì)的序列、折疊構象、結合位點等多種復雜因素，團隊運用生成式擴散模型等技術，并教給人工智能一種叫做“結構提示”的策略，讓它在沒有任何天然模板參考的情況下，生成不同功能的高置信度蛋白結構，再進一步通過細胞功能實驗、冷凍電鏡結構解析等技術，驗證其功能與結構合理性。

最終，雙方合力構建出能夠精確結合GPCR特定跨膜表位、穩(wěn)定其特定構象的跨膜蛋白部件，并在實驗中驗證實現(xiàn)了正向激活、負向抑制以及偏向性調(diào)控等不同功能。

令人驚喜的是，團隊發(fā)現(xiàn)這套體系賦予蛋白設計的“可控能力”遠超預期。“我們不僅設計出了讓受體‘關機’‘開機’或產(chǎn)生偏向性信號的模塊，甚至能讓它具備一定的可編程性?！闭旅艚榻B，基于這套平臺，能更加精準地對細胞信號進行重新編程。

張巖表示，該研究成果為一類長期缺乏有效干預手段的GPCR功能障礙疾病，比如部分帕金森樣綜合征，提供新的治療思路。研究建立起AI驅動的膜蛋白功能設計平臺，為理解和利用生命信號系統(tǒng)提供了全新的視角。

作者：蔣亦豐