江蘇
雖然只是動(dòng)物體內(nèi)最小的細(xì)胞之一，但精子從誕生時(shí)就被委以重任——參與形成下一代?；蛟S是由于這個(gè)任務(wù)十分艱難但極為重要，自然演化讓很多動(dòng)物中的雄性在進(jìn)入性成熟之后的很長(zhǎng)時(shí)間，可以持續(xù)產(chǎn)生大量精子。
人類(lèi)也是其中的一員。據(jù)悉，一位健康的男性在一生中可以產(chǎn)生數(shù)千億至數(shù)萬(wàn)億個(gè)精子（而一個(gè)成年男性的體細(xì)胞總數(shù)大概在40萬(wàn)億個(gè)左右）。這也讓他們?cè)诟啐g時(shí)，仍有成為父親的可能。但是這對(duì)于他們的后代而言，可能并不是一件好事。
已有很多關(guān)于動(dòng)物和人類(lèi)的研究證實(shí)，由高齡父親精子孕育的后代，壽命會(huì)更短，且衰老的特征也會(huì)更明顯。2023年，一篇發(fā)表于
Maturitas的論文研究了清代高齡男性后代的壽命，發(fā)現(xiàn)在那個(gè)飲食匱乏和醫(yī)療落后的時(shí)期，男性的年齡超過(guò)35歲后，下一代的預(yù)期壽命或會(huì)縮短。
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關(guān)于高齡父親會(huì)如何影響后代壽命和健康，德國(guó)神經(jīng)退行性疾病中心的科學(xué)家在發(fā)表于
PNAS的論文中表示，在高齡小鼠父親的后代中，一個(gè)關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)感知通路——mTORC1信號(hào)通路會(huì)過(guò)度活躍。
它的活躍會(huì)讓細(xì)胞清理垃圾的能力降低，干細(xì)胞的功能會(huì)下降且會(huì)出現(xiàn)枯竭等。不過(guò)，一些研究還證實(shí)，采用雷帕霉素直接抑制這個(gè)通路，可以減緩小鼠的衰老進(jìn)程。
去年10月，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》（
Nature）的研究則顯示衰老會(huì)導(dǎo)致精子DNA中的有害突變?cè)黾?/strong>。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)男性在30歲出頭時(shí)，每50個(gè)精子中大約有1個(gè)攜帶致病突變，而年齡一旦達(dá)到70歲，攜帶致病突變的精子數(shù)量會(huì)增加2.5倍
近年來(lái)，該領(lǐng)域的科學(xué)家開(kāi)始愈發(fā)關(guān)注精子頭部的另一種核酸分子——RNA。近期，在一項(xiàng)發(fā)表于
The EMBO Journal雜志中，猶他大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在男性精子中存在一個(gè)RNA“衰老時(shí)鐘”，可以判斷精子的衰老情況。
精子的RNA變化，真能導(dǎo)致衰老！
精子就像是一個(gè)傳遞父親遺傳信息的“精簡(jiǎn)包裹”。這些信息集中于它們的頭部，但不僅是細(xì)胞核內(nèi)的DNA，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)部和周?chē)腞NA也會(huì)影響后代，具體是指小非編碼 RNA（sncRNA）。
部分小非編碼 RNA曾被發(fā)現(xiàn)可以保留父親經(jīng)歷的一些環(huán)境線索，比如遭受的壓力、高脂高糖飲食，并通過(guò)精子傳遞給子代，影響它們的發(fā)育和健康等。去年5月，一篇由瑞典林雪平大學(xué)的科學(xué)家發(fā)表于《自然·通訊》的論文發(fā)現(xiàn)，男性精子中的兩種小非編碼RNA——miRNA和核糖體小RNA數(shù)量，分別與子代胚胎的質(zhì)量呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。
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相比之下，猶他大學(xué)的研究人員借助了他們開(kāi)發(fā)的PANDORA-seq技術(shù)，探究了小鼠和人類(lèi)精子的整個(gè)生命周期中的所有sncRNA種類(lèi)。相比于已有的小RNA測(cè)序技術(shù)，PANDORA-seq可以檢測(cè)一些經(jīng)過(guò)修飾后的tsRNA和rsRNA。
這兩種分子來(lái)自于我們十分熟悉的、參與蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程的tRNA（讀取密碼子和轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸）和rRNA（構(gòu)建核糖體），是它們酶切形成的小片段。另外，精子的“長(zhǎng)途旅行”還有需要大量的線粒體為其供能，而線粒體作為一個(gè)單獨(dú)擁有DNA的細(xì)胞器，也會(huì)在精子內(nèi)留下tsRNA和rsRNA。這些小片段中部分具有調(diào)控基因表達(dá)和翻譯的功能。
tsRNA前體經(jīng)過(guò)酶切后產(chǎn)生的多種sncRNA 圖片來(lái)源于論文
The function of tRNA-derived small RNAs in cardiovascular diseases
為了分析小鼠精子的衰老過(guò)程，研究人員從小鼠的附睪尾部獲得了成熟精子，并進(jìn)行了RNA測(cè)序。在實(shí)驗(yàn)中，共有5個(gè)年齡組（10周、30周、50周、70周和90周齡）、每組4只共20只小鼠奉獻(xiàn)了自己的精子。
通過(guò)分析測(cè)序獲得的精子頭部的所有種類(lèi)tsRNA和rsRNA后，他們發(fā)現(xiàn)在50周（類(lèi)似人類(lèi)的40～50歲的男性）至70周齡（類(lèi)似人類(lèi)的55～65歲）小鼠之間存在一個(gè)明顯的“衰老斷崖”過(guò)程，可以將10-50周齡和70-90周齡的小鼠精子明顯區(qū)分開(kāi)。
從圖片下方的4個(gè)坐標(biāo)圖中，我們可以明顯看出，猶他大學(xué)的科學(xué)家采用PANDORA-seq技術(shù)測(cè)的、小鼠精子前3個(gè)年齡組和后兩個(gè)年齡組中的兩種sncRNA可以明顯分開(kāi)，不會(huì)聚集在一起。這顯示它們的數(shù)量和種類(lèi)存在較大差異。圖片來(lái)源于論文
其中變化最明顯的是rsRNA，它的數(shù)量也最多（占比超過(guò)了70%）。研究發(fā)現(xiàn)，相比于更年幼的小鼠，年長(zhǎng)小鼠中較長(zhǎng)的rsRNA的相對(duì)豐度會(huì)增加，而較短rsRNA的豐度卻會(huì)減少——研究人員將這種變化稱(chēng)為衰老指數(shù)（Ia）。
在論文中，他們提到這類(lèi)長(zhǎng)度變化顯示，衰老的精子將較長(zhǎng)的rsRNA加工成較短片段的能力在下降。而tsRNA在總體上并沒(méi)有出現(xiàn)類(lèi)似的、與年齡相關(guān)的長(zhǎng)度變化模式。值得一提的是，雖然線粒體來(lái)源的rsRNA數(shù)量較少，但也存在相同的變化。
實(shí)際上，盡管線粒體來(lái)源的tsRNA和rsRNA在精子中的數(shù)量非常低，但研究人員發(fā)現(xiàn)它們的變化仍然可以與基因組來(lái)源這兩類(lèi)分子的變化相呼應(yīng)，能用于有效區(qū)分不同年齡組的精子衰老狀態(tài)。
精子線粒體的尾部存在很多線粒體，而其頭部會(huì)有一些線粒體來(lái)源的sncRNA，不過(guò)精子頭部數(shù)量最多的仍是基因組來(lái)源的sncRNA，圖片來(lái)源于論文
為了驗(yàn)證這兩類(lèi)分子確實(shí)能導(dǎo)致衰老，他們直接提取了在小鼠衰老過(guò)程中，精子中變化最大的tsRNA和rsRNA。隨后，他們將這些代表 “衰老”的混合物，轉(zhuǎn)染到一些小鼠胚胎干細(xì)胞中。這些細(xì)胞和早期胚胎細(xì)胞很類(lèi)似，很可能會(huì)受到這些精子來(lái)源的RNA的影響。
事實(shí)也的確如此！在被引入“衰老”混合物的胚胎干細(xì)胞中，參與代謝通路（例如脂肪酸代謝、糖酵解等）、線粒體功能（氧化磷酸化、線粒體自噬）以及與神經(jīng)退行性疾病（例如帕金森病、阿爾茨海默病等）相關(guān)的基因都出現(xiàn)了上調(diào)。這也提示后代患代謝和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)提高。
其他論文也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論，顯示衰老精子的后代，或者向受精卵中注射衰老精子RNA而孕育的后代，確實(shí)具有類(lèi)似的疾病特征。
人類(lèi)男性也逃不出相似的命運(yùn)
雖然在小鼠中證實(shí)了這個(gè)“斷崖衰老”現(xiàn)象的存在，但在人類(lèi)男性中是否也是如此還需要驗(yàn)證。
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因此研究人員繼續(xù)推進(jìn)了這項(xiàng)研究，他們收集了來(lái)自兩項(xiàng)研究的男性精子樣本，第一項(xiàng)研究有8位捐獻(xiàn)者（年齡范圍為34至68歲），每個(gè)捐獻(xiàn)者會(huì)提供兩份精子樣本，中間間隔6～23年。而后一項(xiàng)研究，包含了47名年齡在25～51歲之間的捐獻(xiàn)者提供的精子樣本。
研究人員從這些樣本中分離出了精子頭部的RNA并進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象：男性精子的衰老也會(huì)出現(xiàn)明顯的rsRNA長(zhǎng)度變化。
圖片來(lái)源于論文
這也與小鼠中的一個(gè)發(fā)現(xiàn)形成了呼應(yīng)。而研究人員推測(cè)，在男性的衰老過(guò)程中，rsRNA長(zhǎng)度變化一直都在穩(wěn)步進(jìn)行，最終這些細(xì)微變化日積月累，變成了我們可以觀察到的明顯改變。他們還推測(cè)，這很可能是由累積的氧化應(yīng)激所導(dǎo)致。實(shí)際上，精子的衰老會(huì)導(dǎo)致線粒體功能改變，和氧化應(yīng)激積累等。已有充分證據(jù)表明，氧化應(yīng)激會(huì)調(diào)節(jié)一些核糖核酸酶的募集和活性，進(jìn)而控制tRNA和rRNA形成小的片段。
這個(gè)過(guò)程的改變會(huì)影響這些RNA的生物合成和后續(xù)的加工，并重塑“精子RNA密碼”。 研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管精子整體在50周到70周會(huì)出現(xiàn)一個(gè)“衰老懸崖”，但一些精子中的tsRNA和rsRNA的水平確實(shí)是在逐漸變化，因此可以作為精子的一個(gè)衰老時(shí)鐘。
2019年，一項(xiàng)發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》（
Nature medicine）的研究曾顯示，根據(jù)人體內(nèi)的血漿蛋白變化，人體會(huì)出現(xiàn)三波衰老，分別是在34歲、60歲和78歲。而作為人體內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞，精子衰老是否和人體整體衰老有關(guān)，還需要更深入的探究。
這些分子變化是會(huì)在某個(gè)年齡階段突然發(fā)生？或者，一些細(xì)小的漸進(jìn)性變化可以作為“先導(dǎo)信號(hào)”，為日后更大的轉(zhuǎn)變奠定基礎(chǔ)？而精子中tsRNA和rsRNA會(huì)如何影響后代的發(fā)育，這些機(jī)制都有待研究。另一方面，關(guān)于預(yù)防衰老的研究，也在蓬勃發(fā)展。
備注：本文僅作為前沿科學(xué)發(fā)現(xiàn)分享，不提供更多建議。參考鏈接：
https://www.eurekalert.org/news-releases/1112859
https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8#auth-Qi-Chen-Aff1-Aff2-Aff3
https://www.nature.com/articles/s41467-025-62015-2
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1707337115
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378512222002316
本文來(lái)自微信公眾號(hào)“環(huán)球科學(xué)”
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