撰文丨陳瑤佳

聯(lián)合用藥能夠在提升療效、降低劑量相關(guān)毒性、延緩耐藥等方面帶來優(yōu)勢(shì)，但藥物組合空間巨大、癌細(xì)胞異質(zhì)性強(qiáng)，難以通過實(shí)驗(yàn)窮舉篩選，因此需要計(jì)算模型來高效優(yōu)選潛在協(xié)同組合。而藥物組合的數(shù)據(jù)存在天然稀疏、不同數(shù)據(jù)集之間的藥物與細(xì)胞系分布差異明顯，“藥物結(jié)構(gòu)—細(xì)胞分子特征”的交互機(jī)制復(fù)雜等問題，因此需要預(yù)測(cè)模型既要充分融合多源信息，又要在未見藥物/未見細(xì)胞系等場景下保持泛化能力，并提供可解釋線索。現(xiàn)有深度學(xué)習(xí)方法雖然能融合藥物的SMILES、指紋及細(xì)胞基因表達(dá)等信息，但仍常面臨兩類關(guān)鍵挑戰(zhàn)：其一，跨模態(tài)依賴建模不足或融合模塊可解釋性有限；其二，往往忽略“單藥反應(yīng)”（monotherapy responses）與“組合協(xié)同”（drug-synergy prediction）之間的內(nèi)在耦合，而單藥數(shù)據(jù)規(guī)模更大、可作為重要先驗(yàn)來緩解組合標(biāo)簽稀疏問題。

近日，電子科技大學(xué)羅錫梅副研究員與Monash大學(xué)宋江寧教授合作在Genome Biology雜志上在線發(fā)表了題為UniSyn: a multi-modal framework with knowledge transfer for anti-cancer drug synergy prediction的研究論文。該研究提出一種名為UniSyn的深度學(xué)習(xí)框架：這是一個(gè)可解釋的多模態(tài)模型，通過將單藥反應(yīng)中學(xué)習(xí)到的知識(shí)遷移到藥物協(xié)同預(yù)測(cè)任務(wù)中，從而提升協(xié)同預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性與泛化能力。

UniSyn以大規(guī)模藥物協(xié)同數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行訓(xùn)練，輸入端同時(shí)引入藥物與細(xì)胞系的多模態(tài)信息：對(duì)藥物側(cè)，分別從指紋（fingerprint）、SMILES 序列與分子圖獲取互補(bǔ)表征；對(duì)細(xì)胞側(cè)，整合基因表達(dá)、突變與拷貝數(shù)變異等多組學(xué)特征，以覆蓋影響協(xié)同效應(yīng)的關(guān)鍵因素。在模型結(jié)構(gòu)上，UniSyn 設(shè)計(jì)了 hybrid attention 融合機(jī)制：先通過self-attention在“藥物內(nèi)部”與“細(xì)胞內(nèi)部”完成模態(tài)內(nèi)信息整合，再通過雙向cross-attention顯式建?！八幬?細(xì)胞”交互，從而得到context-aware的drug-cell表征用于協(xié)同預(yù)測(cè)。為了緩解協(xié)同標(biāo)簽稀疏并提升跨場景泛化，UniSyn進(jìn)一步引入知識(shí)遷移/蒸餾策略：在共享backbone上聯(lián)合學(xué)習(xí)“單藥敏感性預(yù)測(cè)”與“協(xié)同預(yù)測(cè)”，并將單藥任務(wù)中更穩(wěn)定的學(xué)習(xí)信號(hào)對(duì)齊到組合空間，使協(xié)同預(yù)測(cè)能夠持續(xù)受益于單藥先驗(yàn)。最后，在預(yù)測(cè)階段，模型在共享表征之上分別輸出單藥敏感性結(jié)果與協(xié)同分值，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種未見設(shè)置（如未見藥物對(duì)、未見細(xì)胞系等）的穩(wěn)健預(yù)測(cè)，通過注意力權(quán)重與消融實(shí)驗(yàn)分析了各種模態(tài)的重要性，以支撐 UniSyn在真實(shí)藥物組合優(yōu)選場景中的實(shí)用性與可靠性。

在模型總體性能驗(yàn)證中，作者首先評(píng)估 UniSyn 在兩個(gè)任務(wù)上的表現(xiàn)：藥物協(xié)同預(yù)測(cè)（synergy regression）與單藥敏感性預(yù)測(cè)（monotherapy sensitivity classification）。在協(xié)同任務(wù)上，UniSyn 相比多種代表性方法取得更優(yōu)的綜合指標(biāo)，說明多模態(tài)建模與訓(xùn)練策略能夠更準(zhǔn)確地刻畫“藥物組合—細(xì)胞系”交互對(duì)協(xié)同效應(yīng)的影響；在單藥任務(wù)上，UniSyn 同樣達(dá)到更高的判別能力（如 AUC 更優(yōu)），表明該框架不僅提升協(xié)同預(yù)測(cè)，也能同時(shí)增強(qiáng)對(duì)單藥反應(yīng)的刻畫能力，從結(jié)果層面驗(yàn)證了“聯(lián)合建模兩類相關(guān)任務(wù)”的有效性。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證 UniSyn 的泛化能力而不僅是“隨機(jī)劃分下的高分”，作者在 DrugComb 上設(shè)置了多種更具挑戰(zhàn)性的冷啟動(dòng)評(píng)估場景（如未見藥物組合、未見細(xì)胞系、以及二者同時(shí)未見）。實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑谟谀M真實(shí)應(yīng)用：模型往往需要對(duì)訓(xùn)練中未出現(xiàn)過的組合或細(xì)胞系進(jìn)行預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示 UniSyn 在這些未見場景中仍保持領(lǐng)先或更穩(wěn)定的表現(xiàn)，說明模型學(xué)到的并非僅靠記憶訓(xùn)練分布，而是具有更強(qiáng)的外推能力；進(jìn)一步的 few-shot 結(jié)果也表明，當(dāng)只提供少量來自新細(xì)胞系的樣本時(shí)，模型性能可以繼續(xù)明顯提升，驗(yàn)證其在數(shù)據(jù)稀缺場景下具備一定的快速適配潛力。

為了驗(yàn)證模型對(duì)“協(xié)同定義差異”和“跨數(shù)據(jù)集分布偏移”的魯棒性，作者進(jìn)一步在多種協(xié)同評(píng)分體系（如 Loewe、Bliss、ZIP、HSA）下進(jìn)行一致性測(cè)試，并在另外兩個(gè)數(shù)據(jù)集（如 O’Neil、NCI-ALMANAC）上進(jìn)行評(píng)估，排除模型只對(duì)某一種評(píng)分假設(shè)或某一個(gè)數(shù)據(jù)分布“過擬合”的可能。結(jié)果顯示 UniSyn 在多數(shù)評(píng)分體系下保持優(yōu)勢(shì)，在不同數(shù)據(jù)集的強(qiáng)分布差異條件下仍能取得更好的預(yù)測(cè)效果。

最后，為了驗(yàn)證 UniSyn 在真實(shí)應(yīng)用中的泛癌（pan-cancer）預(yù)測(cè)價(jià)值，作者將訓(xùn)練好的模型遷移到大規(guī)模細(xì)胞系資源上，對(duì)多細(xì)胞系、多組合進(jìn)行系統(tǒng)協(xié)同預(yù)測(cè)與模式挖掘。結(jié)果表明，模型可以在泛癌層面識(shí)別出不同細(xì)胞系/細(xì)胞簇的協(xié)同敏感性差異，并結(jié)合下游分析給出與癌相關(guān)通路一致的線索，證明 UniSyn具備支撐大規(guī)模協(xié)同組合篩選與機(jī)制線索挖掘的應(yīng)用潛力。

綜上，UniSyn的結(jié)果依次論證了：其一，在協(xié)同預(yù)測(cè)與單藥預(yù)測(cè)兩個(gè)任務(wù)上都能取得更強(qiáng)表現(xiàn)；其二，在未見藥物組合/未見細(xì)胞系/跨評(píng)分體系等設(shè)置下仍保持穩(wěn)定優(yōu)勢(shì)，驗(yàn)證了泛化性與魯棒性；其三，在泛癌規(guī)模的預(yù)測(cè)與模式分析中具備可用性，能夠支持從大組合空間中進(jìn)行協(xié)同優(yōu)選與生物學(xué)線索挖掘。

電子科技大學(xué)羅錫梅副研究員與Monash大學(xué)宋江寧教授，為本文共同通訊作者，電子科技大學(xué)博士生陳瑤佳為本文第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-03972-9

制版人：十一

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