谷氨酰胺的分解代謝是生物體必不可少的過程，其第一步，即由谷氨酰胺酶1 (GLS1) 驅(qū)動(dòng)的谷氨酰胺分解，在生理代謝中發(fā)揮著重要作用。

然而，谷氨酰胺分解在衰老和年齡相關(guān)疾病等病理狀態(tài)下的狀態(tài)和影響仍不清楚。

2026年2月19日，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院衰老及老年病機(jī)制研究室的肖恒怡團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表題為”Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation“的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞以及衰老的果蠅和小鼠中谷氨酰胺分解處于過度激活狀態(tài)（稱之為“高谷氨酰胺分解”），進(jìn)而通過激活精氨酸-mTORC1軸驅(qū)動(dòng)衰老。

為了驗(yàn)證衰老細(xì)胞中谷氨酰胺代謝的重編程，研究人員分析了三種不同衰老細(xì)胞模型中的谷氨酰胺消耗速率，發(fā)現(xiàn)與增殖細(xì)胞相比，衰老細(xì)胞表現(xiàn)出更高的谷氨酰胺消耗速率，且GLS1蛋白水平上調(diào)，GLS總活性增加。此外，谷氨酸和銨這兩種谷氨酰胺分解代謝物也在衰老細(xì)胞中均顯著升高。

緊接著，研究人員通過激活和限制谷氨酰胺代謝等干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高谷氨酰胺分解會促進(jìn)衰老。

機(jī)制上，本研究發(fā)現(xiàn)了一條與衰老相關(guān)的持續(xù)性mTORC1激活相連的新型信號通路，該通路起始于谷氨酰胺酶催化的銨和谷氨酸的生成，驅(qū)動(dòng)精氨酸的生物合成，隨后被CASTOR1感知，導(dǎo)致持續(xù)性mTORC1激活。

總而言之，該研究表明谷氨酰胺分解代謝失調(diào)是衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并揭示了一個(gè)此前未被發(fā)現(xiàn)的分子級聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)直接連接谷氨酰胺分解代謝、精氨酸生物合成和mTORC1激活。這些發(fā)現(xiàn)顯著拓展了我們對谷氨酰胺分解代謝與衰老之間關(guān)系的理解，對于識別旨在緩解衰老相關(guān)過程的新型干預(yù)靶點(diǎn)具有重要價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02576-w