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小小精子，卻有一片廣闊的天地，還能帶來一個天翻地覆的人生。

撰文｜clefable

審校｜冬鳶

雖然只是動物體內(nèi)最小的細(xì)胞之一，但精子從誕生時就被委以重任——參與形成下一代?；蛟S是由于這個任務(wù)十分艱難但極為重要，自然演化讓很多動物中的雄性在進(jìn)入性成熟之后的很長時間，可以持續(xù)產(chǎn)生大量精子。

人類也是其中的一員。據(jù)悉，一位健康的男性在一生中可以產(chǎn)生數(shù)千億至數(shù)萬億個精子（而一個成年男性的體細(xì)胞總數(shù)大概在40萬億個左右）。這也讓他們在高齡時，仍有成為父親的可能。但是這對于他們的后代而言，可能并不是一件好事。

已有很多關(guān)于動物和人類的研究證實，由高齡父親精子孕育的后代，壽命會更短，且衰老的特征也會更明顯。2023年，一篇發(fā)表于Maturitas的論文研究了清代高齡男性后代的壽命，發(fā)現(xiàn)在那個飲食匱乏和醫(yī)療落后的時期，男性的年齡超過35歲后，下一代的預(yù)期壽命或會縮短。

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關(guān)于高齡父親會如何影響后代壽命和健康，德國神經(jīng)退行性疾病中心的科學(xué)家在發(fā)表于PNAS的論文中表示，在高齡小鼠父親的后代中，一個關(guān)鍵的營養(yǎng)信號感知通路——mTORC1信號通路會過度活躍。

它的活躍會讓細(xì)胞清理垃圾的能力降低，干細(xì)胞的功能會下降且會出現(xiàn)枯竭等。不過，一些研究還證實，采用雷帕霉素直接抑制這個通路，可以減緩小鼠的衰老進(jìn)程。

去年10月，一項發(fā)表于《自然》（Nature）的研究則顯示衰老會導(dǎo)致精子DNA中的有害突變增加。這項研究發(fā)現(xiàn)人類男性在30歲出頭時，每50個精子中大約有1個攜帶致病突變，而年齡一旦達(dá)到70歲，攜帶致病突變的精子數(shù)量會增加2.5倍。

近年來，該領(lǐng)域的科學(xué)家開始愈發(fā)關(guān)注精子頭部的另一種核酸分子——RNA。近期，在一項發(fā)表于The EMBO Journal雜志中，猶他大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)在男性精子中存在一個RNA“衰老時鐘”，可以判斷精子的衰老情況。

精子的RNA變化，真能導(dǎo)致衰老！

精子就像是一個傳遞父親遺傳信息的“精簡包裹”。這些信息集中于它們的頭部，但不僅是細(xì)胞核內(nèi)的DNA，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核內(nèi)部和周圍的RNA也會影響后代，具體是指小非編碼 RNA（sncRNA）。

部分小非編碼 RNA曾被發(fā)現(xiàn)可以保留父親經(jīng)歷的一些環(huán)境線索，比如遭受的壓力、高脂高糖飲食，并通過精子傳遞給子代，影響它們的發(fā)育和健康等。去年5月，一篇由瑞典林雪平大學(xué)的科學(xué)家發(fā)表于《自然·通訊》的論文發(fā)現(xiàn)，男性精子中的兩種小非編碼RNA——miRNA和核糖體小RNA數(shù)量，分別與子代胚胎的質(zhì)量呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。

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相比之下，猶他大學(xué)的研究人員借助了他們開發(fā)的PANDORA-seq技術(shù)，探究了小鼠和人類精子的整個生命周期中的所有sncRNA種類。相比于已有的小RNA測序技術(shù)，PANDORA-seq可以檢測一些經(jīng)過修飾后的tsRNA和rsRNA。

這兩種分子來自于我們十分熟悉的、參與蛋白質(zhì)翻譯過程的tRNA（讀取密碼子和轉(zhuǎn)運氨基酸）和rRNA（構(gòu)建核糖體），是它們酶切形成的小片段。另外，精子的“長途旅行”還有需要大量的線粒體為其供能，而線粒體作為一個單獨擁有DNA的細(xì)胞器，也會在精子內(nèi)留下tsRNA和rsRNA。這些小片段中部分具有調(diào)控基因表達(dá)和翻譯的功能。

tsRNA前體經(jīng)過酶切后產(chǎn)生的多種sncRNA 丨The function of tRNA-derived small RNAs in cardiovascular diseases

為了分析小鼠精子的衰老過程，研究人員從小鼠的附睪尾部獲得了成熟精子，并進(jìn)行了RNA測序。在實驗中，共有5個年齡組（10周、30周、50周、70周和90周齡）、每組4只共20只小鼠奉獻(xiàn)了自己的精子。

通過分析測序獲得的精子頭部的所有種類tsRNA和rsRNA后，他們發(fā)現(xiàn)在50周（類似人類的40～50歲的男性）至70周齡（類似人類的55～65歲）小鼠之間存在一個明顯的“衰老斷崖”過程，可以將10-50周齡和70-90周齡的小鼠精子明顯區(qū)分開。

從圖片下方的4個坐標(biāo)圖中，我們可以明顯看出，猶他大學(xué)的科學(xué)家采用PANDORA-seq技術(shù)測的、小鼠精子前3個年齡組和后兩個年齡組中的兩種sncRNA可以明顯分開，不會聚集在一起。這顯示它們的數(shù)量和種類存在較大差異丨論文

其中變化最明顯的是rsRNA，它的數(shù)量也最多（占比超過了70%）。研究發(fā)現(xiàn)，相比于更年幼的小鼠，年長小鼠中較長的rsRNA的相對豐度會增加，而較短rsRNA的豐度卻會減少——研究人員將這種變化稱為衰老指數(shù)（Ia）。

在論文中，他們提到這類長度變化顯示，衰老的精子將較長的rsRNA加工成較短片段的能力在下降。而tsRNA在總體上并沒有出現(xiàn)類似的、與年齡相關(guān)的長度變化模式。值得一提的是，雖然線粒體來源的rsRNA數(shù)量較少，但也存在相同的變化。

實際上，盡管線粒體來源的tsRNA和rsRNA在精子中的數(shù)量非常低，但研究人員發(fā)現(xiàn)它們的變化仍然可以與基因組來源這兩類分子的變化相呼應(yīng)，能用于有效區(qū)分不同年齡組的精子衰老狀態(tài)。

精子線粒體的尾部存在很多線粒體，而其頭部會有一些線粒體來源的sncRNA，不過精子頭部數(shù)量最多的仍是基因組來源的sncRNA丨論文

為了驗證這兩類分子確實能導(dǎo)致衰老，他們直接提取了在小鼠衰老過程中，精子中變化最大的tsRNA和rsRNA。隨后，他們將這些代表 “衰老”的混合物，轉(zhuǎn)染到一些小鼠胚胎干細(xì)胞中。這些細(xì)胞和早期胚胎細(xì)胞很類似，很可能會受到這些精子來源的RNA的影響。

事實也的確如此！在被引入“衰老”混合物的胚胎干細(xì)胞中，參與代謝通路（例如脂肪酸代謝、糖酵解等）、線粒體功能（氧化磷酸化、線粒體自噬）以及與神經(jīng)退行性疾?。ɡ缗两鹕?、阿爾茨海默病等）相關(guān)的基因都出現(xiàn)了上調(diào)。這也提示后代患代謝和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在風(fēng)險提高。

其他論文也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論，顯示衰老精子的后代，或者向受精卵中注射衰老精子RNA而孕育的后代，確實具有類似的疾病特征。

人類男性也逃不出相似的命運

雖然在小鼠中證實了這個“斷崖衰老”現(xiàn)象的存在，但在人類男性中是否也是如此還需要驗證。

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因此研究人員繼續(xù)推進(jìn)了這項研究，他們收集了來自兩項研究的男性精子樣本，第一項研究有8位捐獻(xiàn)者（年齡范圍為34至68歲），每個捐獻(xiàn)者會提供兩份精子樣本，中間間隔6～23年。而后一項研究，包含了47名年齡在25～51歲之間的捐獻(xiàn)者提供的精子樣本。

研究人員從這些樣本中分離出了精子頭部的RNA并進(jìn)行了測序，發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象：男性精子的衰老也會出現(xiàn)明顯的rsRNA長度變化。

圖片來源于論文

這也與小鼠中的一個發(fā)現(xiàn)形成了呼應(yīng)。而研究人員推測，在男性的衰老過程中，rsRNA長度變化一直都在穩(wěn)步進(jìn)行，最終這些細(xì)微變化日積月累，變成了我們可以觀察到的明顯改變。他們還推測，這很可能是由累積的氧化應(yīng)激所導(dǎo)致。實際上，精子的衰老會導(dǎo)致線粒體功能改變，和氧化應(yīng)激積累等。已有充分證據(jù)表明，氧化應(yīng)激會調(diào)節(jié)一些核糖核酸酶的募集和活性，進(jìn)而控制tRNA和rRNA形成小的片段。

這個過程的改變會影響這些RNA的生物合成和后續(xù)的加工，并重塑“精子RNA密碼”。 研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管精子整體在50周到70周會出現(xiàn)一個“衰老懸崖”，但一些精子中的tsRNA和rsRNA的水平確實是在逐漸變化，因此可以作為精子的一個衰老時鐘。

2019年，一項發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）的研究曾顯示，根據(jù)人體內(nèi)的血漿蛋白變化，人體會出現(xiàn)三波衰老，分別是在34歲、60歲和78歲。而作為人體內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞，精子衰老是否和人體整體衰老有關(guān)，還需要更深入的探究。

這些分子變化是會在某個年齡階段突然發(fā)生？或者，一些細(xì)小的漸進(jìn)性變化可以作為“先導(dǎo)信號”，為日后更大的轉(zhuǎn)變奠定基礎(chǔ)？而精子中tsRNA和rsRNA會如何影響后代的發(fā)育，這些機(jī)制都有待研究。另一方面，關(guān)于預(yù)防衰老的研究，也在蓬勃發(fā)展。

備注：本文僅作為前沿科學(xué)發(fā)現(xiàn)分享，不提供更多建議。

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.eurekalert.org/news-releases/1112859

[2]https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-025-00687-8-Qi-Chen-Aff1-Aff2-Aff3

[3]https://www.nature.com/articles/s41467-025-62015-2

[4]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1707337115

[5]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378512222002316

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