孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一類以社會交往障礙和重復(fù)刻板行為為核心特征的神經(jīng)發(fā)育疾病。長期以來，免疫系統(tǒng)在孤獨癥中的作用多被視為致病因素。然而，臨床上觀察到部分孤獨癥患兒在發(fā)熱期間社交行為出現(xiàn)短暫改善，即所謂的“發(fā)熱效應(yīng)（fever effect）”。這一現(xiàn)象提示，免疫信號在特定情境和腦區(qū)中可能具有代償性調(diào)節(jié)作用，然其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍不清楚。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)全國重點實驗室和腦科學(xué)研究院朱景寧教授團(tuán)隊與首都醫(yī)科大學(xué)和內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)張晨教授合作，圍繞這一關(guān)鍵問題，聚焦近年來被認(rèn)為與社會認(rèn)知密切相關(guān)的小腦Crus I小葉，系統(tǒng)揭示了小腦小膠質(zhì)細(xì)胞來源的免疫因子IL-17A通過調(diào)控神經(jīng)活動改善孤獨癥相關(guān)行為的神經(jīng)免疫機(jī)制，為理解“發(fā)熱效應(yīng)”提供了重要線索。

近日， Molecular Psychiatry雜志發(fā)表了題為的研究 “Cerebellar microglia-derived IL-17A mitigates autism-related behavioral and synaptic deficits”。研究團(tuán)隊以脆性X綜合征模型小鼠（Fmr1-KO）這一經(jīng)典單基因孤獨癥模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)其小腦Crus I小葉浦肯野細(xì)胞自發(fā)放電頻率顯著降低，并伴隨抑制性突觸傳遞增強(qiáng)，提示小腦環(huán)路興奮/抑制平衡受損。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步顯示，該腦區(qū)免疫相關(guān)通路明顯激活，其中IL-17信號通路尤為突出。與IL-17家族其他成員不同，IL-17A在Crus I中顯著上調(diào)，其受體IL-17RA亦同步升高。

研究進(jìn)一步突破了IL-17A主要來源于外周免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)認(rèn)識，明確發(fā)現(xiàn)小腦中的IL-17A主要由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。值得注意的是，這一IL-17A升高自出生后早期即已出現(xiàn)，并持續(xù)至成年期，提示其并非單純的炎癥反應(yīng)，而可能參與小腦發(fā)育與功能調(diào)控。與此同時，IL-17RA在浦肯野細(xì)胞上的特異性表達(dá)，表明小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A可直接作用于浦肯野細(xì)胞，形成局部而精確的神經(jīng)免疫調(diào)控通路。功能研究顯示，IL-17A可增強(qiáng)浦肯野細(xì)胞放電、減弱抑制性突觸傳入，并顯著改善小鼠社交障礙；相反，阻斷或敲減浦肯野細(xì)胞中的IL-17RA會導(dǎo)致其神經(jīng)活動下降，并誘發(fā)社交障礙和重復(fù)刻板行為。在機(jī)制上，IL-17A通過激活浦肯野細(xì)胞內(nèi)的IL-17RA–NF-κB信號通路，調(diào)控抑制性突觸功能，從而恢復(fù)神經(jīng)興奮性并改善行為異常。

為模擬感染及“發(fā)熱效應(yīng)”，研究團(tuán)隊利用poly(I:C)模擬病毒感染，促進(jìn)小腦小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-17A。這一干預(yù)可在不引發(fā)明顯神經(jīng)炎癥的情況下，顯著改善Fmr1-KO小鼠的社交缺陷和重復(fù)刻板行為；而耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷小腦IL-17A信號則完全消除了這一行為改善效應(yīng)，表明免疫激活可通過小腦小膠質(zhì)細(xì)胞–IL-17A通路產(chǎn)生類似“發(fā)熱效應(yīng)”的行為改善。

綜上，該研究揭示了一條關(guān)鍵的小腦神經(jīng)免疫調(diào)控軸：小膠質(zhì)細(xì)胞來源的IL-17A作用于浦肯野細(xì)胞，通過調(diào)控神經(jīng)興奮性與突觸平衡影響社會行為。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對“發(fā)熱效應(yīng)”神經(jīng)機(jī)制的理解，也提示免疫信號在孤獨癥中并非始終是致病因素，在特定腦區(qū)和環(huán)路中可能發(fā)揮代償性調(diào)節(jié)作用，為孤獨癥免疫干預(yù)策略提供了新的思路。

圖：免疫激活通過小腦小膠質(zhì)細(xì)胞IL-17A恢復(fù)孤獨癥模型小鼠浦肯野細(xì)胞的興奮性與突觸傳遞，進(jìn)而改善社交障礙

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生殷俊、李為碩士（現(xiàn)為北京腦科學(xué)與類腦研究所博士）、沈麗萍博士（現(xiàn)為江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院神經(jīng)外科助理研究員）、博士研究生張文磊為該論文的共同第一作者。南京大學(xué)朱景寧教授、張瀟洋特聘研究員，首都醫(yī)科大學(xué)和內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)張晨教授，南京大學(xué)張騎鵬副教授和謝樞韜特聘研究員為本文的共同通訊作者。荷蘭伊拉斯謨醫(yī)學(xué)中心（Erasmus MC）高振宇教授對本工作提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03454-1

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