隨著工業(yè)化進(jìn)程加快，IBD已成為重大慢性疾病。盡管抗TNFα、IL-12/23p40等生物制劑有效緩解炎癥，但原發(fā)不響應(yīng)、繼發(fā)失效和高復(fù)發(fā)率仍是臨床難題。越來(lái)越多證據(jù)表明，真正決定長(zhǎng)期預(yù)后的不是單純炎癥控制，而是黏膜是否實(shí)現(xiàn)有效愈合，而上皮修復(fù)是核心環(huán)節(jié)。然而，在炎癥微環(huán)境中，上皮修復(fù)常被異常抑制，其分子機(jī)制和可干預(yù)靶點(diǎn)仍不清晰。

2026年2月23日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、免疫應(yīng)答與免疫治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室潘文教授團(tuán)隊(duì)在Cell Stem Cell發(fā)表研究VIPR1 acts as an enteric neural checkpoint that suppresses intestinal stem cell-driven epithelial regeneration and exacerbates colitis，首次提出調(diào)控腸道上皮修復(fù)再生的“神經(jīng)檢查點(diǎn)”機(jī)制。研究揭示，在炎癥性腸病 (IBD) 等慢性炎癥中，VIP能神經(jīng)元通過(guò)直接激活干細(xì)胞受體VIPR1，抑制上皮再生程序，延緩黏膜愈合并加重炎癥進(jìn)展，確立了神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道上皮修復(fù)的關(guān)鍵門控作用。

此前，團(tuán)隊(duì)于2024年6月在Cell Host & Microbe報(bào)道，腸炎相關(guān)腸球菌產(chǎn)生的酪胺（tyramine）可激活干細(xì)胞表面α2A腎上腺素能受體，抑制上皮修復(fù)、延緩黏膜愈合并加重炎癥。應(yīng)用α2A受體選擇性拮抗劑Yohimbine可阻斷這一抑制效應(yīng)，顯著促進(jìn)上皮修復(fù)并緩解腸炎，體現(xiàn)了“老藥新用”的潛在轉(zhuǎn)化價(jià)值（詳見BioArt報(bào)道：）。

在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步聚焦神經(jīng)來(lái)源信號(hào)。腸道上皮作為多系統(tǒng)信號(hào)交匯的界面組織，持續(xù)接受外周神經(jīng)調(diào)控，但神經(jīng)信號(hào)是否構(gòu)成上皮修復(fù)再生的關(guān)鍵調(diào)控因素及其在腸炎損傷修復(fù)中的機(jī)制，長(zhǎng)期未明。團(tuán)隊(duì)依托類器官平臺(tái)和多種體內(nèi)遺傳調(diào)控手段，系統(tǒng)解析了VIP能神經(jīng)元在炎癥背景下對(duì)上皮再生的抑制作用。結(jié)果表明，VIP信號(hào)通過(guò)VIPR1–ERK–Notum軸調(diào)控干細(xì)胞WNT通路，精細(xì)調(diào)節(jié)炎癥期上皮損傷與修復(fù)模式；多時(shí)間點(diǎn)、多基因標(biāo)記分析描繪了炎癥過(guò)程中上皮修復(fù)的動(dòng)態(tài)軌跡；多重基因干預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，阻斷該神經(jīng)抑制軸可顯著恢復(fù)上皮修復(fù)能力，加速黏膜愈合并緩解腸炎表型。

該研究系統(tǒng)揭示了神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)上皮修復(fù)的抑制性調(diào)控機(jī)制，為提升黏膜愈合率、開發(fā)新型促修復(fù)干預(yù)策略提供了明確的理論基礎(chǔ)和潛在轉(zhuǎn)化方向。

中科大潘文教授為文章的通訊作者，博士后李朝亮和博士生王好好為本工作的共同第一作者。這個(gè)工作也獲得多位合作者的大力幫助：中科大第一附屬醫(yī)院消化科張開光主任提供了IBD病人組織樣本；中科大朱書教授和周榮斌教授也提供了實(shí)驗(yàn)支持和指導(dǎo)意見。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00032-9

制版人： 十一

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