近來(lái)，有一個(gè)新聞比較令人振奮。在一些媒體的宣傳下，令人感覺到神藥好像指日可待了。說(shuō)是新的降脂藥物出現(xiàn)了。默沙東研發(fā)的口服環(huán)肽類PCSK9抑制劑，分子量約1612，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（就是LDL-C），在注射藥物劑型基礎(chǔ)上延伸發(fā)展出來(lái)。因?yàn)閲?guó)際上所有的藥品企業(yè)都是開發(fā)出了某個(gè)成分的東西之后，每個(gè)公司都會(huì)繼續(xù)在這個(gè)基礎(chǔ)上進(jìn)行自己的研發(fā)，生產(chǎn)出不一樣商品名的藥物。那么默沙東這個(gè)道理是一樣的藥物，但是它是口服的，不是注射的。使用上就方便多了，但是他還要解決在腸道吸收的問(wèn)題。有些人甚至已經(jīng)在新聞的標(biāo)題上說(shuō)要替代目前的經(jīng)典藥物他汀類。

聽起來(lái)好像很樂(lè)觀，不過(guò)醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，盡管他汀類藥物是當(dāng)前降脂治療的基石，就算是確實(shí)部分患者使用后，血脂仍不達(dá)標(biāo)，或無(wú)法耐受其副作用。不過(guò)，他汀是最物美價(jià)廉的，這個(gè)是目前不可撼動(dòng)的基礎(chǔ)藥物。

目前已上市的PCSK9抑制劑是新型降脂藥物，均為注射劑，需定期注射，給患者帶來(lái)一定不便與心理負(fù)擔(dān)，影響了長(zhǎng)期用藥依從性。（因此，研發(fā)既強(qiáng)效又便捷的口服降脂藥，成為醫(yī)學(xué)界和患者的共同期待。）也就是說(shuō)，先不論價(jià)格，先得開發(fā)出來(lái)，有這個(gè)概念的意思。也就是說(shuō)科學(xué)總是要進(jìn)步的，這個(gè)方向沒問(wèn)題。按照正規(guī)的說(shuō)法，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南（如《2018 AHA血脂管理指南》、《超高危ASCVD患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》）推薦，在他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)的患者，可聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑（如商品名瑞百安的藥物）。也就是說(shuō)不要以為圖省事兒，或者說(shuō)愿意有錢就買的那種，必須是那種家族性的，很難治的，或者聯(lián)合治療都不管用的，再考慮用這個(gè)藥。

現(xiàn)在有些高凈值人群和注意自己健康的人士已經(jīng)去打算用該類藥物的口服版了。今天稍微分析一下這種新藥是否安全和實(shí)用。 經(jīng)典藥物他汀是抑制肝臟膽固醇合成，就是HMG-CoA還原酶，間接上調(diào)LDL受體。但會(huì)代償性升高PCSK9蛋白，部分削弱降脂效果，不過(guò)，就只是一點(diǎn)，沒有那么的夸張。也就是說(shuō)這個(gè)經(jīng)典老藥還沒有那么的差，如果你看到誰(shuí)說(shuō)它特別特別的差，完全吃不得了，那恐怕是想讓你買貴藥的。

另有“6%規(guī)則”，就是說(shuō)劑量翻倍的話，僅增約6%降幅。所以我們是不建議自己隨便加量的！

口服PCSK9抑制劑（如MK-0616）是小分子環(huán)肽，直接阻斷PCSK9與LDL受體結(jié)合，避免受體降解，顯著提升肝臟清除LDL-C能力。

機(jī)制與注射型PCSK9抑制劑（依洛尤單抗等）相同，但分子類型與給藥途徑革新了。

他汀藥最大優(yōu)點(diǎn)是臨床應(yīng)用超30年，是指南一線基石藥物。集采后月費(fèi)用常低于15元（如阿托伐他�。轻t(yī)保全覆蓋，穩(wěn)定和便宜是最大的優(yōu)點(diǎn)。就算是自費(fèi)去購(gòu)買進(jìn)口藥里最貴的這種口服藥也不會(huì)很貴，所以使用這種藥等于是保底用的。

口服PCSK9抑制劑在現(xiàn)階段，定位為補(bǔ)充工具，目前還沒有上市。潛在適用場(chǎng)景包括他汀不耐受者、家族性高膽固醇血癥、注射恐懼且經(jīng)濟(jì)條件允許的高�；颊摺偛耪f(shuō)了，絕非能馬上替代他汀的意思。

在服藥便利性上，他汀為每日口服，口服PCSK9抑制劑也是口服，理論上依從性優(yōu)于注射劑，但實(shí)際體驗(yàn)待臨床驗(yàn)證，就是說(shuō)雖然方便，不過(guò)鑒于高價(jià)和沒有長(zhǎng)期的臨床研究，暫時(shí)不建議太期待。也就是說(shuō)不能盲目期待這個(gè)還沒有上市的藥物，暫時(shí)要先依賴目前最穩(wěn)定的臨床治療手段，有條件的話可以用基因檢測(cè)，確認(rèn)自己的臨床用藥基因位點(diǎn)，選擇合適的藥物。

重要的是，對(duì)甘油三酯的抑制效果，他汀的效果目前優(yōu)于該新藥，是25%~35% vs 10%~15%。不過(guò)，對(duì)脂蛋白a的抑制，新藥效果好一些。目前要強(qiáng)調(diào)的是，基礎(chǔ)治療是不可動(dòng)搖的，血壓與LDL-C雙達(dá)標(biāo)是核心目標(biāo)。五大類降壓藥（CCB/ACEI/ARB等）聯(lián)合他汀，是當(dāng)前循證最充分、性價(jià)比最高的方案，例如，ASCOT-LLA試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合治療心血管事件風(fēng)險(xiǎn)再降36%。

另外對(duì)于那些有專業(yè)醫(yī)藥知識(shí)的人士，再說(shuō)兩句延伸的小問(wèn)題。就是比如說(shuō)對(duì)于環(huán)肽類，要考慮通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，比如N-甲基化和D-氨基酸嵌入等抵抗胃腸道的蛋白酶降解，比如他們的肝首過(guò)效應(yīng)清除率、腸道滲透性等等的定量關(guān)系也是臨床劑量設(shè)計(jì)的一些設(shè)計(jì)問(wèn)題。另外他們調(diào)控上的一些機(jī)制，就要考慮到靶點(diǎn)干預(yù)藥物的脫靶效應(yīng)。比如說(shuō)組織分布差異，比如腸道濃度在局部比較高的話，是不是有其他的反應(yīng)。比如引發(fā)注射型沒有觀察到的那些腸道免疫微環(huán)境的困擾。另外就是口服制劑，那真實(shí)世界當(dāng)中的依存性波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致它的作用肯定是大于注射劑的，那么這個(gè)獲益能不能等同于臨床上說(shuō)的硬終點(diǎn)獲益，需要其他的動(dòng)態(tài)藥效模型，還需要將來(lái)的工作來(lái)研究。另外有些人會(huì)說(shuō)他汀不耐受，但是也不能直接套用這類人群，未必能讓他直接用這個(gè)新藥。用通俗的話說(shuō)就是，如果他汀不耐受的話，并不見得就耐受這個(gè)。也可能會(huì)有其他要研究的一些計(jì)算因素在里邊，例如，需要考慮其他的肌酸激酶動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)加上基因分型的研究。

還有就是在某些合并其他癥狀的患者當(dāng)中，比如說(shuō)合并了高血壓什么的，需要連用其他藥物，還有一些患者需要連用抗血小板藥物的時(shí)候，還需要警惕出血方面風(fēng)險(xiǎn)，這些都要計(jì)算在內(nèi)。但是根據(jù)目前研究的話，暫時(shí)沒有查到該類新藥在這方面的聯(lián)合作用說(shuō)明。

并不是說(shuō)像以前筆者介紹的所謂抗癌的疫苗那樣，你有錢也好，你愿意也好，你就花錢出國(guó)打針去了，并不是這樣的。所以媒體剛說(shuō)了一個(gè)事情之后，大家要考慮一下，他是否是通過(guò)了真正的驗(yàn)證，他是否是有了足夠的臨床研究的數(shù)值，然后再考慮你是不是能用這個(gè)藥。所以直接用人話說(shuō)，就是目前的臨床經(jīng)典藥物屬于便宜，量大，絕大多數(shù)副作用可以通過(guò)減量或者是基因檢測(cè)來(lái)調(diào)試。如果實(shí)在受不了的那些也會(huì)用聯(lián)合用藥。比如普通人中如果有某些人血壓和血脂都高，可能會(huì)用氨氯地平加阿托伐他汀，或者其他類似的東西。如果加CYP3A4代謝的口服PCSK9抑制劑，那么目前要通過(guò)模型預(yù)測(cè)三個(gè)藥連用的時(shí)候的問(wèn)題，比如說(shuō)還要看看有些患者需要進(jìn)行治療，藥物監(jiān)測(cè)這都是需要用模型監(jiān)測(cè)來(lái)觀察。

目前。在一個(gè)患者的生命周期之內(nèi)，也就是說(shuō)某些中老年患者目前比如說(shuō)還有三四十年的健康壽命用藥可以穩(wěn)定下來(lái)，那我們就說(shuō)不要等，先用這些經(jīng)典的用藥，然后過(guò)一段時(shí)間，可能新藥已經(jīng)穩(wěn)定了，或者發(fā)展出來(lái)其他的更好更快捷的東西，再考慮聯(lián)合用藥。

所以應(yīng)該理性看待新藥，即使未來(lái)口服PCSK9抑制劑上市，超高成本和適用人群限制，決定了它僅是特定場(chǎng)景的補(bǔ)充選擇。對(duì)絕大多數(shù)患者，規(guī)范使用他汀加基礎(chǔ)降壓藥加生活方式干預(yù)，比如說(shuō)仍然會(huì)建議大家低鹽，適當(dāng)控制脂肪攝入，并且適當(dāng)進(jìn)行身體鍛煉，遵醫(yī)囑用藥，不要瞎吃保健品，這就還是現(xiàn)在獲益最大、最可行的路徑。