眼咽遠(yuǎn)端肌病（OPDM）是一種罕見的成人起病、緩慢進(jìn)展的神經(jīng)肌肉病，典型表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼球活動(dòng)障礙、吞咽困難及遠(yuǎn)端肢體無力。自1977年首次報(bào)道以來，其病因長期不明，基因診斷率極低，患者常經(jīng)歷多年輾轉(zhuǎn)求醫(yī)而無法確診。北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌病團(tuán)隊(duì)歷時(shí)十余年，建成我國規(guī)模最大的神經(jīng)肌肉病專病隊(duì)列與生物樣本庫（年活檢量超1000例），通過全基因組測序、長讀長測序與功能驗(yàn)證，于2020–2022年間連續(xù)在

American Journal of Human Genetics

Brain

GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1

2026年2月17日，北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄧健文/王朝霞團(tuán)隊(duì)聯(lián)合法國IGBMC Nicolas Charlet-Berguerand團(tuán)隊(duì)在Nature Genetics上發(fā)表了文章GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy。該研究系統(tǒng)闡明OPDM及關(guān)聯(lián)疾病（如OPML、NIID）的共同致病本質(zhì)——非編碼區(qū)GGC重復(fù)序列通過激活隱匿性開放閱讀框異常翻譯產(chǎn)生毒性polyglycine（polyG）蛋白，從而導(dǎo)致肌肉與神經(jīng)元進(jìn)行性變性。這一發(fā)現(xiàn)，首次系統(tǒng)確立OPDM屬于一類全新的神經(jīng)遺傳病——“polyG疾病”（polyG diseases），其核心致病機(jī)制統(tǒng)一為：非編碼區(qū)CGG/GGC重復(fù)序列異常擴(kuò)增，通過翻譯產(chǎn)生polyG蛋白引發(fā)神經(jīng)肌肉變性。

該研究發(fā)現(xiàn)，盡管上述致病GGC重復(fù)均位于傳統(tǒng)注釋的“非編碼區(qū)”（如5′UTR、內(nèi)含子、長鏈非編碼RNA），但其實(shí)際嵌入多個(gè)此前未被識(shí)別的微小開放閱讀框（small ORFs）。這些ORFs雖短，卻可在特定翻譯調(diào)控條件下被核糖體識(shí)別并啟動(dòng)翻譯——每個(gè)GGC三核苷酸編碼一個(gè)甘氨酸（Glycine），當(dāng)重復(fù)數(shù)擴(kuò)增至60次以上，即產(chǎn)生富含甘氨酸的異常長鏈蛋白（polyG）。研究團(tuán)隊(duì)自主研制特異性抗polyG抗體，在患者肌肉活檢組織中明確檢測到polyG蛋白定位于特征性p62陽性核內(nèi)包涵體；進(jìn)一步在細(xì)胞、果蠅和小鼠模型中證實(shí)：僅表達(dá)polyG即可足夠能誘導(dǎo)包涵體形成、肌纖維萎縮、軸索變性及神經(jīng)炎癥，完整復(fù)現(xiàn)OPDM/OPML/NIID等polyG疾病的核心病理。

基于該機(jī)制，團(tuán)隊(duì)開展靶向治療探索：通過高通量藥物篩選，發(fā)現(xiàn)小分子化合物TMPyP4可特異性結(jié)合GGC重復(fù)RNA，阻斷其與核糖體的異常互作，顯著抑制polyG蛋白生成，并在細(xì)胞和動(dòng)物模型中有效減輕神經(jīng)細(xì)胞毒性。該結(jié)果為polyG疾病提供了首個(gè)概念驗(yàn)證（proof-of-concept）的靶向治療策略。

該研究由北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄧健文/王朝霞課題組和法國IGBMC的Nicolas Charlet-Berguerand課題組合作完成，鄧健文研究員和Nicolas Charlet-Berguerand教授為本文的共同通訊作者。IGBMC博士后Manon Boivin和北京大學(xué)第一醫(yī)院于佳希副研究員為本文共同第一作者。北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科袁云教授、王朝霞教授、博士生高超及神經(jīng)病理團(tuán)隊(duì)成員，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王檸教授和楊康博士，日本NCNP的Ichizo Nishino教授等在本研究中提供了大力幫助。

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02507-z

制版人： 十一

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