鐵死亡（Ferroptosis）這一概念由美國哥倫比亞大學(xué)Brent R. Stockwell教授于2012年首次提出，代表一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡方式【1】。該過程由鐵離子依賴的過量的脂質(zhì)過氧化（Lipid peroxidation）驅(qū)動，最終導(dǎo)致細胞膜破裂和細胞死亡。Stockwell實驗室隨后鑒定出谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）是抑制鐵死亡、維持細胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子【2】。GPX4以還原型谷胱甘肽（GSH）為輔酶，將細胞膜上有毒的脂質(zhì)過氧化物（L-OOH）還原為無毒的醇（L-OH），從而阻斷鐵死亡的發(fā)生。盡管鐵死亡作為腫瘤抑制機制展現(xiàn)出潛在的治療前景，但其從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。目前經(jīng)典的鐵死亡機制研究多依賴于化學(xué)分子（如erastin、RSL-3）誘導(dǎo)或關(guān)鍵因子GPX4的功能缺失，即通過直接或間接抑制GPX4活性來觸發(fā)鐵死亡【3】。然而，這些實驗室常用的誘導(dǎo)分子本身并不適合直接開發(fā)為藥物。此外，GPX4作為必需基因，其缺失可導(dǎo)致小鼠胚胎致死【4】，提示靶向 GPX4 通路可能對腫瘤細胞和正常細胞均產(chǎn)生廣泛毒性，這無疑增加了將該機制應(yīng)用于癌癥治療的難度。

為滿足快速增殖的需求，腫瘤細胞會重塑自身代謝模式，導(dǎo)致其內(nèi)部的活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平顯著高于正常細胞。這種高ROS環(huán)境猶如一柄雙刃劍：它既是腫瘤生長的驅(qū)動力，也埋下了自我毀滅的種子——即可能觸發(fā)脂質(zhì)過氧化與鐵死亡。早在2015年，顧偉教授課題組便發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子p53能夠利用這一脆弱性，通過促進ROS誘導(dǎo)的鐵死亡來抑制腫瘤生長【5】。在高ROS環(huán)境下，激活p53即可觸發(fā)鐵死亡，無需依賴外源性鐵死亡誘導(dǎo)劑。這一發(fā)現(xiàn)表明，鐵死亡不僅是實驗室中化學(xué)誘導(dǎo)的產(chǎn)物，更是一種可被內(nèi)源性抑癌信號激活的天然腫瘤抑制機制。然而，當(dāng)時對這一過程涉及的其他分子尚不清楚。顧偉教授團隊長期致力于探究在無外源誘導(dǎo)劑條件下，腫瘤細胞內(nèi)高ROS環(huán)境如何驅(qū)動鐵死亡自然發(fā)生。近年來，他們揭示了由ROS誘導(dǎo)的一種非經(jīng)典鐵死亡途徑：該過程由ALOX12/PHLDA2復(fù)合物介導(dǎo)，通過催化磷脂酸（Phosphatidic acid, PA）的過氧化而觸發(fā)（詳見BioArt報道：）【6,7】。 然而，腫瘤細胞如何避免被自身高ROS水平“反噬”，其內(nèi)在的分子剎車機制仍有待闡明。

2026年2月19日，美國哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心癌癥遺傳研究所的顧偉教授團隊與匹茲堡大學(xué)Valerian E. Kagan教授團隊合作（夏章傳博士為第一作者），在Cell雜志上發(fā)表了題為

A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical

In Vivo

Ferroptosis and Cancer Growth Suppression

研究團隊通過CRISPR-Cas9全基因組敲除篩選發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的抗氧化酶——谷胱甘肽過氧化物酶1（glutathione peroxidase 1,GPX1）竟然是抑制ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的關(guān)鍵因子。敲除或敲低GPX1可顯著增強細胞對ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，但對GPX4抑制劑RSL-3誘導(dǎo)的經(jīng)典鐵死亡無明顯影響，表明GPX1是ROS誘導(dǎo)的非經(jīng)典鐵死亡的特異性抑制因子。生信分析顯示，GPX1在膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌、黑色素瘤等多種癌癥中顯著高表達，且其高表達與胰腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。在多種小鼠移植瘤模型中，敲除GPX1可顯著抑制腫瘤生長，同時伴隨腫瘤組織中脂質(zhì)過氧化水平及鐵死亡標(biāo)志物（如PTGS2、CHAC1、超氧化形式的PRDX3蛋白）的上調(diào)。這一抑瘤效應(yīng)可被鐵死亡抑制劑所逆轉(zhuǎn)，表明GPX1缺失是通過誘導(dǎo)鐵死亡來抑制腫瘤生長。

為進一步探索GPX1抑制鐵死亡的分子機制，研究團隊采用double pull-down策略，從表達帶標(biāo)簽GPX1蛋白的穩(wěn)定細胞系中純化出GPX1蛋白復(fù)合物，并通過質(zhì)譜分析篩選其互作蛋白。結(jié)果成功鑒定出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜相關(guān)的脂質(zhì)結(jié)合蛋白——氧固醇結(jié)合蛋白樣蛋白8（oxysterol binding protein like 8,OSBPL8）為GPX1的相互作用分子。OSBPL8的功能主要在于介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細胞膜之間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運【8】。免疫共沉淀實驗進一步證實，在多種癌細胞系中，內(nèi)源性GPX1與OSBPL8均存在相互作用。結(jié)構(gòu)域分析顯示，GPX1通過其第130–137位氨基酸與OSBPL8的N端結(jié)構(gòu)域（第1–147位氨基酸）發(fā)生結(jié)合。功能實驗表明，與GPX1類似，敲低或敲除OSBPL8可特異性增強腫瘤細胞對ROS誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，但對RSL-3誘導(dǎo)的經(jīng)典鐵死亡無明顯影響。

免疫熒光染色實驗發(fā)現(xiàn)，OSBPL8能夠像精準(zhǔn)的導(dǎo)航員一樣，將GPX1有效招募至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。這一亞細胞定位至關(guān)重要，因為活細胞熒光成像捕捉到一個關(guān)鍵現(xiàn)象：在ROS應(yīng)激下，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物并非均勻分布于整個細胞，而是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上逐漸積累和匯聚。這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正是ROS誘導(dǎo)鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化信號起始與放大的“風(fēng)暴中心”。進一步研究發(fā)現(xiàn)，共表達GPX1與OSBPL8可有效清除ROS應(yīng)激下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積累的脂質(zhì)過氧化物。而在OSBPL8缺失的細胞中，GPX1失去內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位，呈現(xiàn)彌散分布。更重要的是，當(dāng)OSBPL8缺失、或OSBPL8失去與GPX1的結(jié)合能力、或OSBPL8自身失去內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位能力時，GPX1均無法有效清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的脂質(zhì)過氧化物。這些結(jié)果表明，OSBPL8通過與GPX1結(jié)合，將其“錨定”至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使其能夠就近、高效地清除脂質(zhì)過氧化物，從而抑制ROS誘導(dǎo)的鐵死亡。

那么，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的GPX1/OSBPL8復(fù)合物具體作用于何種類型的脂質(zhì)底物？脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，在GPX1缺失的細胞中，ROS刺激可導(dǎo)致多種磷脂的過氧化水平升高，其中磷脂酸（phosphatidic acids, PA）的過氧化產(chǎn)物增加最為顯著。這一特征與經(jīng)典GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡中以磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine, PE）過氧化為主的模式截然不同【9】， 但與該團隊前期關(guān)于ROS誘導(dǎo)鐵死亡的研究結(jié)果相呼應(yīng)【7】。進一步的生化實驗揭示，GPX1本身不具備結(jié)合脂質(zhì)的能力，而OSBPL8則能夠直接結(jié)合脂質(zhì)，并選擇性結(jié)合PA，對PE無結(jié)合活性。GPX1通過與OSBPL8結(jié)合，間接“接觸”其底物PA。體外重構(gòu)實驗最終證實，GPX1與OSBPL8形成的復(fù)合物能夠高效地將過氧化的PA（HpETE-PA）還原為羥基化的PA（HETE-PA），從而解除其毒性。

此項研究揭示了腫瘤細胞利用GPX1/OSBPL8軸抑制ROS誘導(dǎo)鐵死亡的分子機制：OSBPL8作為一個精準(zhǔn)的“適配器”，既將GPX1定位至正確的作用地點——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，又為其“遞送”特異性底物——過氧化的PA，從而有效瓦解ROS驅(qū)動的鐵死亡程序。

值得注意的是，GPX4和GPX1介導(dǎo)的兩種鐵死亡抑制機制在細胞內(nèi)并存。GPX4作為“管家基因”，對維持細胞穩(wěn)態(tài)和個體存活至關(guān)重要，其缺失會無差別地殺死腫瘤細胞與正常細胞；而GPX1對正常細胞則非必需【10】，正常組織可以耐受其缺失。然而，腫瘤組織內(nèi)的高ROS環(huán)境使其對GPX1產(chǎn)生了更強的依賴性，這使得GPX1/OSBPL8通路有望成為“按需誘導(dǎo)鐵死亡”治療癌癥的極具潛力的靶點。

美國哥倫比亞大學(xué)顧偉教授和匹茲堡大學(xué)Valerian E. Kagan教授為本研究共同通訊作者，夏章傳博士為第一作者。此外，該研究還得到了哥倫比亞大學(xué)Hülya Bayir教授、Brent R. Stockwell教授，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院金堅教授，以及紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授等合作者的大力支持。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00056-5

制版人：十一

參考文獻

1.Dixon, S.J., Lemberg, K.M., Lamprecht, M.R., Skouta, R., Zaitsev, E.M., Gleason, C.E., Patel, D.N., Bauer, A.J., Cantley, A.M., Yang, W.S., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.Cell149, 1060-1072. 10.1016/j.cell.2012.03.042.

2.Yang, W.S., SriRamaratnam, R., Welsch, M.E., Shimada, K., Skouta, R., Viswanathan, V.S., Cheah, J.H., Clemons, P.A., Shamji, A.F., Clish, C.B., et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4.Cell156, 317-331. 10.1016/j.cell.2013.12.010.

3.Jiang, X., Stockwell, B.R., and Conrad, M. (2021). Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Nat Rev Mol Cell Biol22, 266-282. 10.1038/s41580-020-00324-8.

1. Dixon, S.J., Lemberg, K.M., Lamprecht, M.R., Skouta, R., Zaitsev, E.M., Gleason, C.E., Patel, D.N., Bauer, A.J., Cantley, A.M., Yang, W.S., et al. (2012). Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death.Cell149, 1060-1072. 10.1016/j.cell.2012.03.042.

2. Yang, W.S., SriRamaratnam, R., Welsch, M.E., Shimada, K., Skouta, R., Viswanathan, V.S., Cheah, J.H., Clemons, P.A., Shamji, A.F., Clish, C.B., et al. (2014). Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4.Cell156, 317-331. 10.1016/j.cell.2013.12.010.

3. Jiang, X., Stockwell, B.R., and Conrad, M. (2021). Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease.Nat Rev Mol Cell Biol22, 266-282. 10.1038/s41580-020-00324-8.

4. Imai, H., Hirao, F., Sakamoto, T., Sekine, K., Mizukura, Y., Saito, M., Kitamoto, T., Hayasaka, M., Hanaoka, K., and Nakagawa, Y. (2003). Early embryonic lethality caused by targeted disruption of the mouse PHGPx gene.Biochem Biophys Res Commun305, 278-286. 10.1016/s0006-291x(03)00734-4.

5. Jiang, L., Kon, N., Li, T., Wang, S.J., Su, T., Hibshoosh, H., Baer, R., and Gu, W. (2015). Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression.Nature520, 57-62. 10.1038/nature14344.

6. Chu, B., Kon, N., Chen, D., Li, T., Liu, T., Jiang, L., Song, S., Tavana, O., and Gu, W. (2019). ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression through a distinct ferroptosis pathway.Nat Cell Biol21, 579-591. 10.1038/s41556-019-0305-6.

7. Yang, X., Wang, Z., Samovich, S.N., Kapralov, A.A., Amoscato, A.A., Tyurin, V.A., Dar, H.H., Li, Z., Duan, S., Kon, N., et al. (2024). PHLDA2-mediated phosphatidic acid peroxidation triggers a distinct ferroptotic response during tumor suppression.Cell Metab36, 762-777 e769. 10.1016/j.cmet.2024.01.006.

8. Chung, J., Torta, F., Masai, K., Lucast, L., Czapla, H., Tanner, L.B., Narayanaswamy, P., Wenk, M.R., Nakatsu, F., and De Camilli, P. (2015). INTRACELLULAR TRANSPORT. PI4P/phosphatidylserine countertransport at ORP5- and ORP8-mediated ER-plasma membrane contacts.Science349, 428-432. 10.1126/science.aab1370.

9. Kagan, V.E., Mao, G., Qu, F., Angeli, J.P., Doll, S., Croix, C.S., Dar, H.H., Liu, B., Tyurin, V.A., Ritov, V.B., et al. (2017). Oxidized arachidonic and adrenic PEs navigate cells to ferroptosis.Nat Chem Biol13, 81-90. 10.1038/nchembio.2238.

10. Cheng, W.H., Ho, Y.S., Ross, D.A., Valentine, B.A., Combs, G.F., and Lei, X.G. (1997). Cellular glutathione peroxidase knockout mice express normal levels of selenium-dependent plasma and phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidases in various tissues.J Nutr127, 1445-1450. 10.1093/jn/127.8.1445.

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