藥物性肝損傷（ Drug-induced liver injury , DILI ） 是一個全球性的健康問題 ，特別是 由 對乙酰氨基酚（ Acetaminophen, APAP ）誘導(dǎo)的急性肝損傷（ Acute liver injury, ALI ），是急性肝衰竭的主要原因。 APAP 作為一種解熱鎮(zhèn)痛藥，在全球范圍內(nèi)被廣泛使用，美國近 50% 的 急性肝衰竭 病例均由 APAP 濫用導(dǎo)致。目前， N- 乙酰半胱氨酸是 APAP 過量中毒患者的唯一批準治療方法。因此， 深入了解 APAP 誘導(dǎo) ALI 的潛在機制，對于擴展其治療方法和途徑至關(guān)重要。

顆粒蛋白前體（ Progranulin, PGRN ） 是一種由多種細胞類型表達并廣泛分泌的多功能生長因子樣蛋白，在生理和病理過程中起重要作用。 PGRN 具有多效性功能，被認為是人類多種疾病的潛在治療靶點。大量研究表明 PGRN 參與多種炎癥反應(yīng)，但 PGRN 是否參與 APAP 誘導(dǎo)的 ALI 尚未見報道。

近日 ， 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗科 曹炬 團隊 在

Acta Pharmaceutica Sinica B

Progranulin drives acetaminophen-induced acute liver injury by limiting hepatic recruitment of eosinophils via suppressing interleukin-33 expression

在本研究中，研究者 發(fā)現(xiàn) APAP 過量以及 DILI 患者的 PGRN 血清濃度增加，并與疾病嚴重程度相關(guān) ；研究者 通過構(gòu)建 PGRN 全身性以及 Lyz2 條件性敲除小鼠并建立了 APAP 或刀豆蛋白 A 誘導(dǎo)的 ALI ，結(jié)果發(fā)現(xiàn) PGRN 敲除 可以減輕 APAP 誘導(dǎo)的 ALI ，改善小鼠生存率 ，這與 肝臟中嗜酸性粒細胞的募集增加 以及 LSECs 釋放的 IL-33 的上調(diào) 有關(guān) ； 用 PGRN 中和抗體治療小鼠可以對 APAP 或 刀豆蛋白 A 誘導(dǎo)的 ALI 進行預(yù)防和治療，而 外源性補充 PGRN 重組蛋白 通過抑制肝臟嗜酸性粒細胞募集和 IL-33 產(chǎn)生 加重了 APAP 誘導(dǎo)的 ALI 并導(dǎo)致死亡率增加 ； 耗竭嗜酸性粒細胞或者阻斷 IL-33 產(chǎn)生 消除 了 PGRN 敲除在 APAP 誘導(dǎo)的 ALI 中的保護作用；此外， PGRN 通過抑制 LSECs 中的 AMPK-FOXO3 信號通路 下調(diào) IL-33 表達 ， 進而加重 APAP 誘導(dǎo)的 ALI 。

綜上所述 ， 該研究首次揭示了 PGRN 在 APAP 誘導(dǎo)的 ALI 中的免疫損害作用， PGRN 可能是治療 DILI 的新型生物標志物和潛在治療靶點。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 唐寅 博士 、謝思媛博士、何月月博士為論文的共同第一作者，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科曹炬教授為論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526001139

制版人：十一

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