皮膚屏障是陸生生物為防止水分缺失及抵御病菌入侵進(jìn)化出來的一種特殊結(jié)構(gòu)，其核心“建筑材料”之一是一種名為神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)分子，也被稱為“皮膚天然保濕因子”。神經(jīng)酰胺在皮膚終末分化細(xì)胞中合成后，先經(jīng)糖基化修飾形成葡萄糖神經(jīng)酰胺，轉(zhuǎn)運(yùn)至板層小體，最終在顆粒層與角質(zhì)層交界處釋放并再次水解為神經(jīng)酰胺，成為皮膚脂質(zhì)保護(hù)層中含量最豐富的成分。然而，葡萄糖神經(jīng)酰胺在細(xì)胞內(nèi)如何被精準(zhǔn)轉(zhuǎn)運(yùn)至板層小體尚不完全清楚。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院汪慧君/林志淼教授課題組在Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表題為Biallelic GLTP mutations cause nonsyndromic epidermal differentiation disorder via disrupted epidermal glucosylceramide transport的研究論文。研究證實(shí)GLTP雙等位基因功能缺失突變引起非綜合征型魚鱗病，進(jìn)而揭示了GLTP在皮膚負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖神經(jīng)酰胺的重要機(jī)制。

研究組首先在四例中國非綜合征型先天性魚鱗病患者中檢測到了GLTP基因的三種移碼突變。隨后通過GeneMatcher平臺(tái)與英國研究者取得合作，在另一來自中東的魚鱗病家系中發(fā)現(xiàn)該基因的剪接位點(diǎn)突變，從而證明了GLTP是遺傳性魚鱗病的全新致病基因。GLTP編碼的糖脂轉(zhuǎn)移蛋白是一種胞內(nèi)糖鞘脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，既往研究認(rèn)為其可轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖神經(jīng)酰胺、半乳糖神經(jīng)酰胺等多種糖鞘脂，對該蛋白的研究工作多集中在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域，包括調(diào)控髓鞘生長及少 突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟過程。GLTP在皮膚生理學(xué)功能尚不清楚。

圖1. 攜帶GLTP雙等位基因移碼突變的患者及Gltp全身敲除小鼠均表現(xiàn)出皮膚屏障功能缺陷及魚鱗病表現(xiàn)。

為進(jìn)一步研究GLTP缺陷所致魚鱗病的發(fā)病機(jī)理，研究組構(gòu)建了Gltp基因敲除小鼠模型。該模型乳鼠在出生后出現(xiàn)皮膚干燥、屏障功能嚴(yán)重障礙等表型，與患者臨床表現(xiàn)高度一致。透射電鏡觀察顯示，患者和Gltp敲除小鼠表皮均存在皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)包膜紊亂、顆粒層板層小體數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)異常等超微結(jié)構(gòu)缺陷，提示GLTP缺陷可能導(dǎo)致表皮脂質(zhì)運(yùn)輸與組裝過程出現(xiàn)障礙。通過脂質(zhì)組學(xué)分析，研究組發(fā)現(xiàn)Gltp敲除小鼠表皮中葡萄糖神經(jīng)酰胺顯著積聚，而神經(jīng)酰胺水平下降。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，敲低GLTP可導(dǎo)致葡萄糖神經(jīng)酰胺在角質(zhì)形成細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，并異常蓄積于溶酶體中，導(dǎo)致溶酶體自噬功能障礙、自噬流阻滯?；颊咂p的自噬研究結(jié)果同樣提示自噬流受阻，致使角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化發(fā)生障礙。有意思的是，使用Eliglustat阻斷葡萄糖神經(jīng)酰胺合成后，可以逆轉(zhuǎn)GLTP缺陷的角質(zhì)形成細(xì)胞的自噬流受阻以及分化異常，為GLTP相關(guān)魚鱗病的治療提供了新思路。

本研究通過對一種罕見魚鱗病的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)理研究，系統(tǒng)揭示了作為皮膚天然保濕因子的神經(jīng)酰胺在表皮終末分化中復(fù)雜的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)過程，以及自噬機(jī)制對于皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化重要影響。 研究組針對一種既往病因未明的魚鱗病亞型，首先完成了其致病基因的鑒定，進(jìn)而系統(tǒng)解析了該基因突變導(dǎo)致疾病的復(fù)雜分子機(jī)制，并最終在細(xì)胞模型中驗(yàn)證了針對性干預(yù)策略的潛在可行性。這項(xiàng)研究完整呈現(xiàn)了從臨床發(fā)現(xiàn)到機(jī)制闡明、再到治療探索的研究路徑，到最后到探索對因治療方法的可行性，展示了罕見疾病診療從“發(fā)現(xiàn)”到“改變”的精準(zhǔn)研究之路。值得注意的是，Eliglustat已獲批用于治療1型戈謝病，未來，團(tuán)隊(duì)將探索將其應(yīng)用于治療GLTP突變所致魚鱗病的可能性。

南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院為該論文的唯一通訊單位。張澤喬博士及黃詩淼博士為本文共同一作。汪慧君副研究員及林志淼教授為共同通訊作者。英國曼徹斯特大學(xué)以及南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院楊超博士提供了病例支持。

https://www.jci.org/articles/view/198835

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