撰文 | Qi

在我們的大腦表面，覆蓋著一層薄而重要的膜結(jié)構(gòu)——軟腦膜，它與蛛網(wǎng)膜、硬腦膜共同構(gòu)成腦膜系統(tǒng)，不僅是大腦的物理保護(hù)層，更是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界免疫系統(tǒng)交流的關(guān)鍵界面。長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為大腦是免疫豁免的器官，但近年研究表明，腦膜中存在豐富的免疫細(xì)胞，它們持續(xù)監(jiān)測(cè)腦內(nèi)環(huán)境，參與神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)。在神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中，大腦內(nèi)部出現(xiàn)異常蛋白沉積（如β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白），伴隨慢性神經(jīng)炎癥【1-3】。然而，軟腦膜免疫細(xì)胞在這些疾病中的具體角色，尤其是T細(xì)胞如何被激活、擴(kuò)增并與大腦內(nèi)部免疫細(xì)胞互動(dòng)，仍不清楚。

近日，來(lái)自哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的Wassim Elyaman團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology雜志上發(fā)表了一篇題為Clonal CD8+ T?cells populate the leptomeninges and coordinate with immune cells in human degenerative brain diseases的文章，他們利用 單細(xì)胞RNA測(cè)序與T細(xì)胞受體測(cè)序，對(duì)涵蓋AD、PD、ALS患者及非神經(jīng)退行性對(duì)照 的 57例人類死后軟腦膜和腦組織的99625個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)分析，揭示軟腦膜中存在高度克隆擴(kuò)增的CD8+組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM），在AD中最大克隆擴(kuò)增水平顯著低于對(duì)照組，且AD患者CD8?TRM細(xì)胞的克隆擴(kuò)增程度與小膠質(zhì)細(xì)胞中TGFB2的表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示 AD 進(jìn)程中腦實(shí)質(zhì)與柔腦膜的免疫細(xì)胞存在功能協(xié)同?？傊?這些發(fā)現(xiàn)揭示了軟腦膜作為免疫調(diào)控樞紐在神經(jīng)退行性疾病中的關(guān)鍵作用，并為理解腦-腦膜免疫協(xié)同提供了新視角。

該 團(tuán)隊(duì)從哥倫比亞大學(xué)腦庫(kù)獲取了新鮮的死后軟腦膜和腦組織樣本，涵蓋AD、PD、ALS及非神經(jīng)退行對(duì)照。通過(guò)10x Genomics單細(xì)胞測(cè)序平臺(tái)，同時(shí)獲取轉(zhuǎn)錄組和TCR序列 信息 。分析顯示，軟腦膜中存在多種免疫細(xì)胞類型，其中，CD8+ T細(xì)胞 占主導(dǎo)地位， 表現(xiàn)出明顯的組織駐留特征（高表達(dá)ZNF683、CD69、CXCR6），且多數(shù)為記憶表型（CD45RO+）。 他們 對(duì)擴(kuò)張程度最高的TCR克隆進(jìn)行了抗原特異性預(yù)測(cè) ， 通過(guò)比對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)（IEDB、VDJdb），發(fā)現(xiàn)部分高度擴(kuò)增的克隆與巨細(xì)胞病毒（CMV）和甲型流感病毒的特異性TCR序列高度相似。值得注意的是，這些病毒特異性克隆在AD患者中尤其突出，提示病毒感染史可能與T細(xì)胞在軟腦膜中的克隆擴(kuò)增有關(guān)。但這并不意味著病毒直接導(dǎo)致神經(jīng)退行，更可能反映的是免疫系統(tǒng)對(duì)既往感染的記憶在腦膜中被異常激活或保留。

通過(guò)CellChat細(xì)胞通訊分析和成像質(zhì)譜流式（IMC）， 該團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn)CD8 + T細(xì)胞與CD163+巨噬細(xì)胞直接接觸，部分巨噬細(xì)胞表達(dá)PD-L1，可能通過(guò)免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性 ， 且 NK細(xì)胞位于軟腦膜血管腔內(nèi)，可與CD8 + T細(xì)胞直接互動(dòng)。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人類NK細(xì)胞可通過(guò)NKG2D受體殺傷被激活的CD8 + T細(xì)胞 ， 這一機(jī)制可能在軟腦膜血管內(nèi)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的存活與擴(kuò)增，影響局部免疫穩(wěn)態(tài)。

該團(tuán)隊(duì) 還同步分析了配對(duì)的大腦組織樣本，發(fā)現(xiàn)大腦中的T細(xì)胞也以組織駐留型為主，與軟腦膜T細(xì)胞共享部分TCR克隆 ， 在AD中，軟腦膜與大腦的TCR重疊度顯著低于ALS，提示AD中可能出現(xiàn)組織特異性克隆隔離；軟腦膜中CD8 + T RM 克隆擴(kuò)增較大的AD患者，其海馬小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)更高水平的TGFB2和IL-10等抗炎因子 。 其中， TGFB2不僅具有抗炎作用，還是維持T RM 細(xì)胞表型的關(guān)鍵因子 ， 這提示軟腦膜T細(xì)胞可能與大腦小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)相互協(xié)調(diào)，形成一種潛在的免疫調(diào)節(jié)環(huán)路。

綜上，這項(xiàng)工作通過(guò)系統(tǒng)地描繪人類神經(jīng)退行性疾病中軟腦膜的免疫景觀，揭示了軟腦膜不僅是一個(gè)被動(dòng)的保護(hù)膜，更是一個(gè)活躍的免疫調(diào)節(jié)界面，可能通過(guò)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞與大腦小膠質(zhì)細(xì)胞的多元對(duì)話，影響神經(jīng)退行進(jìn)程，這些發(fā)現(xiàn)提示靶向軟腦膜免疫細(xì)胞（如調(diào)節(jié)NKG2D信號(hào)）或許可成為神經(jīng)免疫治療新策略。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02401-6

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Kivisakk, P. et al. Localizing central nervous system immune surveillance: meningeal antigen-presenting cells activate T cells during experimental autoimmune encephalomyelitis.Ann. Neurol.65, 457–469 (2009).

2. Rustenhoven, J. et al. Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface.Cell184, 1000–1016.e27 (2021).

3. Da Mesquita, S. et al. Aging-associated deficit in CCR7 is linked to worsened glymphatic function, cognition, neuroinflammation, and β-amyloid pathology.Sci. Adv.7, eabe4601 (2021).

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