脊椎動(dòng)物大腦中此起彼伏的神經(jīng)活動(dòng)依賴充足而穩(wěn)定的血流供應(yīng)。神經(jīng)活動(dòng)與局部血流變化之間的耦合是腦生理的重要特征，也是許多功能性腦成像技術(shù)建立的基礎(chǔ)。血液在組織中的分布、流速以及與周圍組織的物質(zhì)交換，在很大程度上由血管網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)所決定。血管網(wǎng)絡(luò)如何根據(jù)生理需求調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)以調(diào)控血流，是一個(gè)核心的生理學(xué)問(wèn)題。

長(zhǎng)期以來(lái)，循環(huán)系統(tǒng)跨尺度的復(fù)雜性是阻礙對(duì)其進(jìn)行定量、系統(tǒng)研究的關(guān)鍵因素。以小鼠為例，約 600 萬(wàn)根血管交織于約0 .5 立方厘米的腦組織中，構(gòu)成一個(gè)相互連接的運(yùn)輸 網(wǎng)絡(luò) （ 詳見(jiàn)BioArt報(bào)道： ）【1】。近 年來(lái)，生物組織立體成像技術(shù)的發(fā)展使器官尺度血管網(wǎng)絡(luò)的數(shù)字重建成為可能，也推動(dòng)了有關(guān)血管網(wǎng)絡(luò)中血流及其與組織之間物質(zhì)交換的數(shù)值模擬研究。就血流調(diào)控而言，數(shù)值模擬可以在特定參數(shù)下，計(jì)算某些毛細(xì)血管或小動(dòng)脈舒張一定幅度對(duì)網(wǎng)絡(luò)中血流分布的影響。然而，這類方法往往局限于特定的參數(shù)集，難以系統(tǒng)地探索參數(shù)空間，進(jìn)而提煉出更一般的規(guī)律。

對(duì)相關(guān)定量模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)同樣充滿挑戰(zhàn)。僅在1立方毫米的組織中，血管的直徑可相差數(shù)十倍，而血流的速度甚至可相差百倍。若要在網(wǎng)絡(luò)水平準(zhǔn)確地測(cè)量血流與結(jié)構(gòu)變化，需要兼具大視野與高時(shí)空分辨率的光學(xué)成像技術(shù)，而隨之產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)也對(duì)處理與分析提出了更高的要求。

應(yīng)對(duì)上述挑戰(zhàn)， 近日， 加州大學(xué)圣迭戈分校David Kleinfeld團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所王凱研究組，近期在PNAS發(fā)表了題為Microvascular architecture and physiological fluctuations constrain the control of cerebral microcirculation的研究論文 (第一作者及共同通訊作者為加州大學(xué)圣迭戈分校物理系紀(jì)翔)。該研究從理論上分析微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中的血流調(diào)控機(jī)制，并開發(fā)了基于空間圖的粒子追蹤算法，用于分析共聚焦光場(chǎng)顯微鏡數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了在網(wǎng)絡(luò)尺度上對(duì)腦微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的高精度測(cè)量，進(jìn)而揭示了微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中血流控制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生理約束。

在理論部分，作者將微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中的血流近似為電阻網(wǎng)絡(luò)中的電流，推導(dǎo)得到當(dāng)網(wǎng)絡(luò)中任一血管流體阻力改變時(shí)，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各分支血流響應(yīng)的解析表達(dá)式。將理論結(jié)果用于分析精確重建得到的小鼠腦血管網(wǎng)絡(luò)，作者無(wú)需對(duì)大量不同參數(shù)逐一進(jìn)行數(shù)值仿真，即可直接計(jì)算各類血管在任意舒張或收縮幅度下的血流變化。由此，作者發(fā)現(xiàn)，雖然單根血管舒張總是能增加通過(guò)其自身的血流，但增幅受到所處網(wǎng)絡(luò)環(huán)境的顯著制約。對(duì)于一根理想細(xì)管，當(dāng)兩端壓差固定時(shí)，管徑翻倍會(huì)使流量增加1 500% 。但在真實(shí)的微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中，單根小動(dòng)脈的管徑翻倍只能增加約1 0% 的流量。由此可見(jiàn)，單根血管對(duì)局域血流的影響非常有限。因此，有效的局域血流調(diào)節(jié)需要網(wǎng)絡(luò)中的多根血管協(xié)調(diào)。更重要的是，單根血管舒張可能導(dǎo)致近鄰血管中血流的增加或減少。若不加選擇地舒張微血管，可能反而會(huì)減少鄰近組織的血液供應(yīng)。那么，舒張哪些血管才能可靠地增加局域的血流供應(yīng)呢？理論指出，“閥門”應(yīng)該放在發(fā)散（“1進(jìn) 2 出”）分叉的入流分支上。由此，該研究揭示了在網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控血流的復(fù)雜性，并提出了一個(gè)“閥門”的放置策略。

為驗(yàn)證理論推論，作者在既往發(fā)表的共聚焦光場(chǎng)顯微成像平臺(tái)與數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上【2】，開發(fā)了一套高效的算法，將高速拍攝的小鼠大腦皮層紅細(xì)胞立體錄像轉(zhuǎn)化為網(wǎng)絡(luò)水平的血流定量測(cè)量。通過(guò)將血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)整合入粒子追蹤算法中，新算法的可追蹤細(xì)胞速度上限較傳統(tǒng)算法提高了約2倍。借助此方法，作者在由上千根血管連接而成的網(wǎng)絡(luò)中，以約 2 微米的空間分辨率和 70 赫茲的時(shí)間分辨率追蹤紅細(xì)胞，將上百萬(wàn)個(gè)被檢測(cè)到的細(xì)胞位置轉(zhuǎn)化為數(shù)萬(wàn)條運(yùn)動(dòng)軌跡，并據(jù)此分析了血流的生理漲落。結(jié)果顯示，即便在靜息狀態(tài)下，微血管內(nèi)流速也存在變異系數(shù)（CV ） 約為 30% 的顯著起伏。在濾除心跳與呼吸等高頻成分后，波動(dòng)的幅度仍在1 0% 以上。結(jié)合理論分析，這些結(jié)果說(shuō)明：在靜息狀態(tài)的生理漲落背景下，實(shí)現(xiàn)有效的血流調(diào)節(jié)需要依賴長(zhǎng)程信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的多血管協(xié)同舒張與收縮。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與血流測(cè)量，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，穿通小動(dòng)脈周圍前3階的微血管與其他區(qū)域相比，在拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上更像“樹”，且血流在分叉處多為發(fā)散（“1進(jìn)2出”）的。有趣的是，調(diào)控血管管徑的周細(xì)胞恰好就在這前3階的微血管上富集。由此作者推測(cè)，這些周細(xì)胞可能處于精細(xì)調(diào)控微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中血流的最佳位置，而動(dòng)脈側(cè)第3階微血管的灌注區(qū)大小可能決定了血流調(diào)控的空間分辨率。這一分辨率可能為基于血流動(dòng)力學(xué)的生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)（如功能性磁共振成像）設(shè)定了一個(gè)生理上的分辨率限制。

綜上，該研究建立了血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與血流動(dòng)力學(xué)之間的直接定量聯(lián)系，揭示了看似隨機(jī)的微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中血流精細(xì)調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生理約束，為后續(xù)研究網(wǎng)絡(luò)水平的瞬態(tài)血流動(dòng)力學(xué)提供了實(shí)驗(yàn)、計(jì)算與理論分析的框架，進(jìn)而為建立組織—器官水平的定量生理學(xué)模型與理論奠定了基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2521872123

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1] X. Ji et al. , “Brain microvasculature has a common topology with local differences in geometry that match metabolic load,”Neuron, vol. 109, no. 7, pp. 1168-1187.e13, Apr. 2021, doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.006.

[2] Z. Zhang et al. , “Imaging volumetric dynamics at high speed in mouse and zebrafish brain with confocal light field microscopy,”Nat. Biotechnol., vol. 39, no. 1, Art. no. 1, Jan. 2021, doi: 10.1038/s41587-020-0628-7.

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