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一哥做出了口服GLP-1的同類最佳（BIC）？

昨夜，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴 Kailera公布了 GLP-1/GIP受體雙激動劑肽HRS9531片/KAI-9531二期肥胖人群的頂線數(shù)據(jù)，在26周時最優(yōu)劑量組取得經(jīng)安慰劑調(diào)整減重幅度為9.8%。

這樣的數(shù)據(jù)，在全球口服GLP-1競爭中當屬第一梯隊，顯然有著同類最佳的潛力。

（恒瑞合作伙伴 Kailera管線進展 ）

從進度來看，恒瑞將在今年推進 HRS9531的國內(nèi)三期臨床，而 Kailera將推動全球臨床二期。

基于 Kailera從恒瑞醫(yī)藥取得的優(yōu)質(zhì)資產(chǎn)包（涵蓋單靶口服、雙靶點注射劑/口服、三靶激動劑），不少投資人猜測 Kailera 是否會被MNC高價收購。但在此之前，我們需要思考一些核心問題。

01

BIC？數(shù)據(jù)確實有些東西

此次公布數(shù)據(jù) 的 是一項入組了166名無合并2型糖尿病肥胖成人（BMI≥28 kg/ m 2 ） 二期臨床，隨機分配每日口服一次10mg、25mg、50mg或安慰劑，其中 10mg和25mg在第四周滴定達到，而 50mg則是滴定至第8周達到。

值得注意的是，本次研究中25mg為最優(yōu)療效劑量， 10mg、25mg、50mg組在26周時分別 較基線平均體重減輕為6.9%、12.1%和12.1%，安慰劑組為2.3%。

其中在 25mg劑量下，59.1%患者在第26周至少減重10%，38.6%患者至少減重15%；在50mg劑量下，52.5%患者在第26周實現(xiàn)了至少10%的減重，37.5%患者至少減重了15%。

安全性方面， 大多數(shù)治療不良事件為輕中度且與胃腸反應(yīng)相關(guān)，嘔吐率在25mg和50mg組分別為 11.4%和7.5%， 惡心率 在25mg和50mg組分別為 22.7%和20.0% ，未報告因惡心、嘔吐、腹瀉或便秘而永久停止治療或降低劑量。

跨試驗對比擁有長隨訪臨床療效數(shù)據(jù)的分子， Viking的VK-2735在13周減重10.9%（120mg）、碩迪生物Aleniglipron在36周減重11.3%（120mg）、禮來Orforglipron在72周減重11.5%（36mg）、諾和諾德口服司美格魯肽在64周11.4%（25mg），以上均為經(jīng)安慰劑調(diào)整劑量。對比來看， HRS9531片/KAI-9531在26周減重9.8%的在擁有長隨訪、大樣本量數(shù)據(jù)的口服GLP-1藥物中有相當競爭力（僅遜于 VK-2735，但其二期安全性翻車問題待解 ）。

再從安全性來看（聚焦 嘔吐率 和 惡心率）， Viking的VK-2735 在13周 嘔吐率和惡心率分別為35%、61% （120mg） ， 碩迪生物Aleniglipron 嘔吐率和惡心率分別為 45%、32% （120mg） ， 禮來Orforglipron 嘔吐率和惡心率 分別為24%、34% （36mg） 。

如此看來，25mg的 HRS9531片/KAI-9531 即便是在26周11.4%的嘔吐率和22.7%的惡心率在同類藥物中可能算得上是“潛在安全性最佳”；如果單拉 禮來Orforglipron二期的 26周數(shù)據(jù)看， 嘔吐率27-29%、惡心率37-42%，或許跨試驗對比優(yōu)勢更為直觀。

再次祭出下方摩根士丹利這張統(tǒng)計圖。

環(huán)視目前在研的口服GLP-1分子，隨訪時間在13周左右并展現(xiàn)出強潛力的分子可能比較扎眼的是歌禮制藥的ASC30和 德睿智藥的MDR-001。

60mg的ASC30在13周取得了約7.7%經(jīng)安慰劑調(diào)整后減重幅度（2期數(shù)據(jù)），而240mg的MDR-001在12周取得了8.3%經(jīng)安慰劑調(diào)整減重幅度（1b期數(shù)據(jù)）。不過，ASC30因為前期滴定劑量遞增過為激進后續(xù)需要平衡安全性進行更緩的劑量遞增方案，可能攤薄長期隨訪的有效性。

另外同樣因為胃腸道不良反應(yīng)率較高，MDR-001在2b期也調(diào)整了給藥方案（從每日一次QD變?yōu)槊咳湛诜纱蜝ID），在第24周180mg的經(jīng)安慰劑調(diào)整減重幅度為7.8%。

整體跨試驗對比下來，結(jié)合同隨訪周期比較、平衡有效性和安全性，恒瑞/ Kailera的 HRS9531片/KAI-9531二期數(shù)據(jù)可以算非常能打的，基于全球療效第一梯隊的基礎(chǔ)上潛在安全性更好。

02

瓶頸：雙靶對單靶沒有碾壓？

除了 GLP-1/GIP受體雙激動劑肽HRS9531片/KAI-9531外 ，恒瑞/ Kailera在此之前也公布過 小分子GLP?1受體激動劑 HRS?7535/KAI-7535 的26周、36周數(shù)據(jù)。

同樣在 無合并2型糖尿病肥胖成人患者的二期臨床中，180mg HRS?7535/KAI-7535在26周、36周分別取得了6.9%、8.0%的經(jīng)安慰劑調(diào)整減重幅度數(shù)據(jù)。而目前公司只披露了36周的 180mg 惡心、嘔吐率數(shù)據(jù)（未披露26周），分別為58.3%、43.8%。

對比 HRS9531片/KAI-9531和 HRS?7535/KAI-7535同樣是26周的數(shù)據(jù)，可以感受到雙靶藥物帶來的療效（9.8% vs 6.9%），更令人好奇的是似乎雙靶比單靶的安全性更為可控（可能是劑量遞增設(shè)計、藥物設(shè)計差異化帶來的）。

但環(huán)視目前在研的口服藥物，大部分頂尖藥物早期均可以通過激進的更高劑量爬坡/更激進滴定方案在早期隨訪數(shù)據(jù)展現(xiàn)出驚人的療效（無論單雙靶），但基本上目前都在13周/26周減重10%（經(jīng)安慰劑后）上下波動，最進取的雙靶口服藥物 VK-2735在13周就做到上述水平（卻因臨床中吊詭的安全性令人遺憾）。這不禁令人沉思，雙靶口服藥物能做出減重幅度差異化的邊際遞減效應(yīng)趨勢陡峭，那么在保持有競爭力的減重水平下，卷安全性或許是最后的一個賣點。

而在注射劑領(lǐng)域， 替爾泊肽頭對頭司美格魯肽的 SURMOUNT-5三期研究中，在減重效率上72周體重下降幅度替爾泊肽組顯著優(yōu)于司美格魯肽組（20.2% vs 13.7%），并且替爾泊肽組在腰圍減少方面同樣優(yōu)于司美格魯肽組（ 18.4cm vs 13.0cm ）。

GLP-1注射劑層面，雙靶藥物在一定程度上頭對頭實現(xiàn)了明顯的碾壓；在口服藥物層面單靶與多靶點藥物的比較，或許因為生物利用度或者胃腸道不良反應(yīng)高發(fā)率的存在，并不好做到像注射劑一樣幅度的療效碾壓。

03

后GLP-1時代，更值得思考的問題

接著可能要思考一個更實際的問題， HRS9531片/KAI-9531今年才啟動全球臨床二期，如果按照二期26周設(shè)計、三期72周設(shè)計的方案再加上1年的上市申報審評期，打底至少還有3-4年才能美國上市；到那個時候，無論是 禮來的 替爾泊肽還是 Orforglipron，滲透率和銷售額都會達到一個非常高的水平。

像恒瑞/ Kailera這樣的選手，錯位競爭的機會在哪里？

當然你可以說自家管線的安全性更好，但在禮來的產(chǎn)能、品牌渠道護城河完善后，未來能拿到的藥物轉(zhuǎn)換市場份額有多大，值得商榷（尤其是不做頭對頭的背景下）；所以，我們認為最值得恒瑞/ Kailera布局的差異化市場在于：司美及替爾泊肽（先發(fā)GLP-1類藥物） 無應(yīng)答 /不耐受 人群、 司美及替爾泊肽減重換藥維持人群。

前者涵蓋的人群巨大，僅以原發(fā)性無應(yīng)答患者群為例，一項接受GLP-1類似物真實世界研究（加拿大隊列、入組483人）顯示，經(jīng)過520天的隨訪，86名（17.8%）患者體重減輕小于5%（視為無應(yīng)答）； 停藥人群規(guī)模方面，一項美國19.6萬例患者的真實世界研究數(shù)據(jù)顯示：接受GLP-1激動劑治療的患者，超過1/3患者（36.5%）在1年內(nèi)停藥。

后者除了包括維持治療群體外，停藥反彈患者群其實也包括在內(nèi)。以司美格魯肽的STEP-1研究和 替爾泊肽 SURMOUNT-4 為 例，均觀察到大量患者在停用藥物一年后回復大于2/3初始體重。

目前禮來的 Orforglipron已經(jīng)在GLP-1停藥維持階段做出了一定數(shù)據(jù)，據(jù)其ATTAIN-MAINTAIN試驗結(jié)果回顧：使用最大耐受劑量的司美格魯肽（1.7mg-2.4mg ） 和替爾泊肽（10-15mg ） 分別 達成一定減重效果后，換用Orforglipron可分別維持其95%和80%的減重效果，該數(shù)據(jù)基礎(chǔ)也是部分KOL在 Orforglipron上市后更愿意開具 Orforglipron 處方的原因之一。

不過擺在Kailera面前的問題不止這一個，作為一個Newco，不僅要從后期臨床設(shè)計進行差異化布局考量，平衡資金利用率和把公司賣給誰，也是很重要的課題。

結(jié)語：恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)策略和商業(yè)拓展模式業(yè)內(nèi)爭議頗多，但至少在減重領(lǐng)域公司與 Kailera的合作以及管線資產(chǎn)包的數(shù)據(jù)成色都是可圈可點的，搞不好未來真能做出一個賣給MNC的大交易。

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