近日，英國(guó)卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究學(xué)者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了題為“Optimizing anti-PI3Kδ and anti-LAG-3 immunotherapy dosing regimens in a mouse model of triple-negative breast cancer improves outcome by removing treatment-related adverse events”的研究論文，本研究中發(fā)現(xiàn)針對(duì) LAG-3 配體 FGL1 的全身性靶向治療并未帶來(lái)額外的抗癌益處，反而顯著加重了免疫相關(guān)不良事件（irAE）。將抗 LAG-3 抗體局部遞送至腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤控制，同時(shí)與全身性 LAG-3 阻斷相比，減少了出現(xiàn)嚴(yán)重的irAE。然而，間歇性使用 PI3Kδ 抑制劑與抗 LAG-3 治療相結(jié)合，可防止初始 irAE 的發(fā)生，并在無(wú)全身不良反應(yīng)的情況下實(shí)現(xiàn)極佳的腫瘤控制。本研究數(shù)據(jù)表明，優(yōu)化免疫療法的給藥方式能夠提高耐受性，從而最終提高治療的成功率。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑：癌癥治療新選擇，irAEs 成關(guān)鍵挑戰(zhàn)

01

自 2011 年首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）獲批以來(lái)，這些新型免疫療法為癌癥治療提供了更多選擇，部分患者實(shí)現(xiàn)了“奇跡般”的治愈，而這些癌癥此前往往是致命的。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通常是針對(duì) T 細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)受體（如程序性細(xì)胞死亡蛋白 1（PD-1）（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）或細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（伊匹木單抗））的抗體；目前，它們?cè)?40%的特定實(shí)體瘤中得到廣泛應(yīng)用，接受治療的患者總體成功率為 10%。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠激活強(qiáng)大的抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，但治療失敗的原因要么是產(chǎn)生耐藥性，要么是治療的副作用變得難以忍受，導(dǎo)致治療中斷。實(shí)際上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能會(huì)引發(fā)一系列免疫相關(guān)不良事件（irAEs），從輕微/短暫到嚴(yán)重/危及生命不等?？朔庖呦嚓P(guān)不良事件是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。

探索 LAG-3 配體 FGL1 作為免疫治療的替代靶點(diǎn)

02

為了規(guī)避聯(lián)合治療引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件（irAE），研究人員探索了 LAG-3 配體作為替代靶點(diǎn)來(lái)阻斷 LAG-3 信號(hào)傳導(dǎo)。

在腫瘤接種后的不同時(shí)間點(diǎn)，研究人員對(duì)未經(jīng)治療和接受 PI-3065 治療的小鼠腫瘤中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)。Gal-3 在腫瘤微環(huán)境（TME）中的表達(dá)水平最高，分布于腫瘤內(nèi)部深處和周邊。FGL1 陽(yáng)性細(xì)胞往往靠近腫瘤邊緣，而 MHCII 在整個(gè)腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)水平較低。配體表達(dá)水平的定量分析表明，PI-3065 治療促進(jìn)了這三種配體的表達(dá)，這種現(xiàn)象在腫瘤接種后第 28 天尤為明顯。為了確定腫瘤內(nèi)的配體是否可能啟動(dòng) LAG-3 信號(hào)傳導(dǎo)，研究人員確定了表達(dá) LAG-3 的 CD8+ 和 FoxP3+ 細(xì)胞與各配體之間的距離。在接觸 LAG-3+ CD8+ 和 LAG-3+ FoxP3+ 細(xì)胞的 FGL1+ 細(xì)胞方面，PI-3065 治療組的小鼠顯著多于溶媒治療組的小鼠，這表明 FGL1 的阻斷能夠阻止 PI-3065 治療組小鼠的 LAG-3 信號(hào)傳導(dǎo)。為了預(yù)測(cè)配體阻斷是否會(huì)引發(fā)皮膚炎癥，研究人員還檢測(cè)了皮膚樣本中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表達(dá)情況。MHCII 和 Gal-3 在皮膚中廣泛表達(dá)，而 FGL1 的表達(dá)水平較低。最后，研究人員評(píng)估了人類三陰性乳腺癌樣本，發(fā)現(xiàn) MHCII、Gal-3 和 FGL1 在腫瘤微環(huán)境中均有表達(dá)。總體而言，腫瘤內(nèi) FGL1 表達(dá)細(xì)胞與 CD8+ 和 FoxP3+ LAG-3+ 免疫細(xì)胞的高表達(dá)和近距離接觸，以及皮膚中 FGL1 的低表達(dá)，表明在所測(cè)試的三種配體中，F(xiàn)GL1 是體內(nèi)阻斷的最有前景的候選者。

小鼠和人類腫瘤中 LAG-3 配體的表達(dá)

結(jié)論

03

綜合來(lái)看，本研究證明，間歇性抑制 PI3Kδ 與 LAG-3 阻斷相結(jié)合能夠促進(jìn)原發(fā)腫瘤的排斥反應(yīng)，并實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的長(zhǎng)期控制，同時(shí)還能減輕免疫相關(guān)不良事件（irAE）的發(fā)生。本研究中最重要的發(fā)現(xiàn)是，通過(guò)簡(jiǎn)單地改變治療劑量和/或給藥途徑，腫瘤免疫和免疫相關(guān)不良事件的發(fā)作可以被解耦。在進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究和臨床研究中采用這一原則，可能會(huì)為癌癥患者帶來(lái)顯著益處。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012157-8

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