骨骼 是 腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要靶器官之一 ， 其中脊柱是最常見的骨轉(zhuǎn)移部位，可引發(fā)難以控制的疼痛、病理性骨折乃至脊髓 / 神經(jīng)損傷，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量。更棘手的是，骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境高度復(fù)雜且呈現(xiàn)顯著免疫抑制特征，導(dǎo)致常規(guī)治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上獲益有限。因此，在單細(xì)胞與分子互作層面系統(tǒng)解析骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境，并挖掘可轉(zhuǎn)化的新靶點(diǎn)與聯(lián)合策略，已成為改善骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后并提高其生存質(zhì)量的迫切需求。

近日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫怡迪研究員團(tuán)隊(duì)，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科主任嚴(yán)望軍教授 團(tuán)隊(duì)，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院邵楊教授團(tuán)隊(duì)與上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所張繼偉研究員團(tuán)隊(duì)緊密合作，在Cell Reports Medicine發(fā)表 了文章A pan-cancer single-cell transcriptomic atlas of human bone metastases。研究團(tuán)隊(duì)收集62例骨轉(zhuǎn)移病灶，并納入配對(duì)原發(fā)灶及正常骨髓樣本，同時(shí)整合公共數(shù)據(jù)，累計(jì)分析超過(guò)130萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，在單細(xì)胞精度上實(shí)現(xiàn)對(duì)泛癌種脊柱骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境的系統(tǒng)性刻畫，構(gòu)建了全球首個(gè)覆蓋13種癌種的人類脊柱骨轉(zhuǎn)移大規(guī)模單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，為領(lǐng)域提供了可復(fù)用的基準(zhǔn)圖譜與對(duì)比框架。并基于骨轉(zhuǎn)移中驅(qū)動(dòng)腫瘤增殖和免疫治療抵抗的關(guān)鍵細(xì)胞群與分子網(wǎng)絡(luò)，在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了PD-1/TIGIT雙靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷的治療潛力，為骨轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)免疫治療提供了新思路。

基于轉(zhuǎn)錄程序，研究將骨轉(zhuǎn)移 腫瘤 細(xì)胞概括為三類代表性狀態(tài)： 細(xì)胞周期型、應(yīng)激反應(yīng)型與遷移相關(guān)型 。其中， 細(xì)胞周期型癌細(xì)胞 呈現(xiàn)更強(qiáng)的增殖特征， 伴隨 MYC 通路活化及其上游因子 NME2 升高，并與不良預(yù)后相關(guān)。在微環(huán)境層面，作者鎖定了骨轉(zhuǎn)移中特異富集的支持性細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移灶中 SELE+ 靜脈樣毛細(xì)血管 顯著富集，并高表達(dá)缺氧相關(guān)基因與選擇素分子，可能為腫瘤細(xì)胞黏附、外滲與骨微環(huán)境內(nèi)定植提供“入口”，且與高增殖的細(xì)胞周期型腫瘤細(xì)胞密切相關(guān)。

此外，研究解析了間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨譜系分化的關(guān)鍵路徑，識(shí)別出帶有缺氧特征的終末成骨細(xì)胞亞型。該亞型富集同樣與不良預(yù)后有關(guān)，并可通過(guò) TIMP1-CD63 信號(hào)軸與 腫瘤細(xì)胞互作，提示骨轉(zhuǎn)移中的“成骨細(xì)胞譜系”可能不僅參與骨重塑，也在腫瘤進(jìn)展中扮演推動(dòng)者。

骨轉(zhuǎn)移免疫抑制微環(huán)境中，研究觀察到 SPP1+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 與腫瘤細(xì)胞可 通過(guò) SPP1-CD44/integrin 互作，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。更關(guān)鍵的是，作者發(fā)現(xiàn)耗竭相關(guān)基因，尤其 PDCD1 （ PD-1 ） 與 TIGIT ，在骨轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)明顯高于原發(fā)灶及其他轉(zhuǎn)移灶，并與更短生存期相關(guān)，這為骨轉(zhuǎn)移對(duì)免疫治療不敏感提供了分子線索。基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中驗(yàn)證了 PD-1/TIGIT 雙靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷 的療效，提示該組合有望用于突破骨轉(zhuǎn)移免疫抑制屏障。

綜上所述，這項(xiàng)工作以單細(xì)胞分辨率系統(tǒng)描繪了泛癌種脊柱骨轉(zhuǎn)移的細(xì)胞圖譜與互作網(wǎng)絡(luò)，既提供了高價(jià)值資源，也提出了可轉(zhuǎn)化的治療線索。研究提示 NME2 、 SELE 及 TIGIT 可能成為骨轉(zhuǎn)移腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，其中 PD-1/TIGIT 聯(lián)合干預(yù) 在臨床前模型中展現(xiàn)出明確的治療潛力，為骨轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)免疫治療帶來(lái)新的方向。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王碩爾博士，上海中醫(yī)藥大學(xué)與 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心 聯(lián)合培養(yǎng)馬芬博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王棟梁博士，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院余錢博士，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鄭皓予博士為 本論文共同第一作者。 中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫 怡 迪研究員 ， 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院嚴(yán)望軍教授 ， 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院邵楊教授 與上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所張繼偉研究員為本論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102583

制版人：十一

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