撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency，POI）影響著約 1% - 3% 的 40 歲以下女性，其會導致通常被認為是不可逆的不孕，目前尚無有效療法能恢復卵巢早衰患者的生育能力。這是因為這些患者的卵巢卵泡發(fā)育不足，通常缺乏超聲可檢測到的激素反應性竇卵泡。即便存在有限的殘留小卵泡，在體外受精（IVF）過程中也無法對促性腺激素的外源性刺激作出反應。然而，這些小卵巢卵泡是恢復卵巢早衰患者生育能力最有希望的資源。

2026 年 2 月 5 日，香港大學劉奎、王天任等人在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency 的研究論文。

該研究通過篩選美國 FDA 已批準的藥物庫，發(fā)現(xiàn)原本用于治療 2 型糖尿病相關的慢性腎病和心力衰竭的藥物——非奈利酮，有望恢復卵巢早衰患者的生育能力。

非奈利酮能夠刺激老年小鼠的卵泡發(fā)育，臨床試驗結(jié)果顯示，人類卵巢早衰相關不孕癥患者口服非奈利酮治療后，恢復了竇狀卵泡發(fā)育，從而產(chǎn)生成熟的卵母細胞和有活力的可移植的胚胎。從機制上來說，非奈利酮減少了卵巢基質(zhì)中的纖維化沉積，緩解了膠原蛋白對卵泡發(fā)育的抑制作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團隊確定了 FDA 批準的其他口服抗纖維化藥物同樣可作為卵巢早衰相關不孕癥的潛在治療藥物。這些研究結(jié)果表明，卵巢基質(zhì)而非卵泡本身是卵巢早衰相關不孕癥的關鍵治療靶點。

目前尚無臨床批準的口服藥物可用于卵巢早衰（POI）患者的生育能力恢復?！?strong>老藥新用”是利用已知安全性的現(xiàn)有藥物來加速新適應癥的臨床轉(zhuǎn)化。因此，研究團隊基于他們之前關于小卵巢卵泡發(fā)育調(diào)控的研究成果，建立了一個平臺，并從美國 FDA 已批準的藥物庫中系統(tǒng)篩選了 1297 種化合物，最終確定，非奈利酮（Finerenone）是一種安全且可能有效的治療 POI 相關不孕癥的候選藥物。

非奈利酮是一種非甾體類礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑，通過阻斷礦物皮質(zhì)激素受體過度激活所引發(fā)的炎癥、纖維化和氧化應激，用于治療2 型糖尿病相關的慢性腎病和心力衰竭。

具體來說，研究團隊首次揭示了非奈利酮可促進小鼠卵巢卵泡發(fā)育，且未觀察到對卵母細胞質(zhì)量、早期胚胎發(fā)育或子代健康產(chǎn)生不良影響。

研究團隊進一步開展了臨床試驗，14 名被確診為卵巢早衰的不孕女性，接受了口服非奈利酮（每周兩次，每次 20 毫克）治療，她們的平均年齡為 32 歲，確診卵巢早衰時間為 1-11 年不等，常規(guī)生育治療對她們均已無效。

在經(jīng)過 3-7 個月治療后，結(jié)果令人振奮，所有 14 名患者均觀察到卵泡發(fā)育，共有 80 個竇卵泡樣結(jié)構(gòu)，進行輕微卵巢刺激后，其中 8 名患者有 20 個卵泡發(fā)育至排卵前大小。更重要的是，其中 5 個已婚患者通過輔助生殖技術(shù)獲得了 3 個有活力的可移植胚胎。

從機制上來說，研究團隊發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可減少衰老卵巢內(nèi)的膠原沉積（纖維化），從而減輕由基質(zhì)纖維化介導的卵泡發(fā)育限制，為卵泡激活和生長創(chuàng)造更適宜的微環(huán)境。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊進一步確定了一系列經(jīng)美國 FDA 批準的口服抗纖維化藥物，包括尼達尼布、蘆可替尼以及其他具有明確抗纖維化活性但基于不同抗纖維化機制的藥物，這些藥物均能有效促進卵巢卵泡生長。這突顯了這些藥物重新用于治療卵巢早衰相關不孕癥的臨床潛力。

非奈利酮介導的卵泡生長示意圖：卵巢間質(zhì)膠原蛋白抑制小卵泡的發(fā)育（左），而非奈利酮減少纖維化沉積（右），從而緩解間質(zhì)限制，使卵泡得以激活和發(fā)育。

鑒于在具有不同作用機制的抗纖維化藥物中進行的更廣泛的驗證，研究團隊提出了一個新觀點——卵巢基質(zhì)纖維化是卵巢早衰中抑制卵泡生長的一個核心且可藥物干預的病理狀態(tài)。

總的來說，這項研究為非奈利酮的老藥新用提供了令人信服的證據(jù)，更重要的是，它改變了我們對于卵巢早衰治療策略的認知——從直接刺激卵泡轉(zhuǎn)為改善卵巢基質(zhì)的纖維化。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4075