全球MCE領(lǐng)域累計交易金額已超90億美元(2022-2025)，諾華、禮來、安斯泰來等巨頭紛紛通過合作入局。

2025年更是迎來爆發(fā)。3月，賽諾菲以最高19億美元收購Dren Bio附屬公司，將核心髓系細(xì)胞銜接器（MCE）藥物DR-0201收入囊中；12月再續(xù)前緣，達成擴展合作，聚焦下一代自身免疫疾病領(lǐng)域的多特異性MCE療法開發(fā)。7月，葛蘭素史克（GSK）與中國澤安生物達成超15億美元合作，拿下4款MCE腫瘤新藥全球權(quán)益。

與巨頭狂熱形成鮮明對比的是，全球明確布局MCE的Biotech僅個位數(shù)，核心技術(shù)型企業(yè)不足5家。這一“冰火兩重天”，拋出了行業(yè)兩大核心疑問：為何在技術(shù)尚處早期階段，大藥企就急于“搶灘”？為何MCE前景被普遍看好，卻鮮有Biotech入局？

01

免疫治療進入瓶頸期，髓系細(xì)胞療法走到臺前

自2013年免疫檢查點抑制劑獲批以來，T細(xì)胞導(dǎo)向的免疫治療一度成為腫瘤研發(fā)的絕對主線。但歷經(jīng)十余年臨床實踐，其在實體瘤中的療效邊界正逐步顯現(xiàn)。

美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）2024年公布的多項臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療多數(shù)實體瘤時，客觀緩解率（ORR）普遍不足25%[1]。即便是CAR-T、T細(xì)胞銜接器（T-cell Engager，TCE）等后續(xù)技術(shù)迭代產(chǎn)品，在實體瘤中同樣受到療效限制。

這并非個例的產(chǎn)品或靶點問題，而是T細(xì)胞路線面臨結(jié)構(gòu)性障礙。研究指出，抗原異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境抑制、T細(xì)胞滲透與持久性不足，導(dǎo)致T細(xì)胞相關(guān)療法難在實體瘤領(lǐng)域復(fù)制血液瘤的成功[2]。

更深層的瓶頸，來自腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment，TME）本身。實體瘤致密的基質(zhì)結(jié)構(gòu)與免疫抑制信號網(wǎng)絡(luò)，使T細(xì)胞即便成功進入腫瘤組織，也難以維持持續(xù)有效的殺傷作用。

更關(guān)鍵的是，T細(xì)胞并非實體瘤免疫生態(tài)中的“數(shù)量主力”。在胰腺癌、三陰乳腺癌等典型冷腫瘤中，巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等髓系細(xì)胞往往構(gòu)成最主要的免疫細(xì)胞群體，對局部免疫微環(huán)境的走向起到關(guān)鍵調(diào)控作用[3][4]。這一認(rèn)識，促使髓系細(xì)胞的治療潛力重新回到行業(yè)視野。

已有研究證實，在特定激活條件下，人類巨噬細(xì)胞不僅能夠清除凋亡細(xì)胞，還可被誘導(dǎo)吞噬活腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)主動抗腫瘤效應(yīng)[5]；同時，髓系細(xì)胞天然具備“浸潤—駐留—抗原呈遞”的生物學(xué)特性，使其能夠在 T 細(xì)胞療法滲透或持續(xù)作用受限的腫瘤場景中，補齊其在遞送與微環(huán)境調(diào)控層面的不足，并與現(xiàn)有免疫療法形成機制互補。

在此背景下，先天免疫，尤其是髓系免疫，逐漸成為跨國藥企的重要布局方向。隨著PD-1/PD-L1療效進入邊際改善階段，T細(xì)胞療法的增量空間逐漸收窄，行業(yè)共識正在形成：下一階段免疫治療的突破，或?qū)碜詫λ柘导?xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控。

過去的很長時間里，這一方向停留在基礎(chǔ)研究層面。近年來，隨著雙特異抗體工程、結(jié)構(gòu)優(yōu)化與遞送策略的成熟，髓系免疫首次被系統(tǒng)性地工程化為可給藥的銜接器分子。隨著多家創(chuàng)新企業(yè)完成早期驗證并獲得MNC背書，MCE也由此從機制探索，逐步邁入產(chǎn)業(yè)化驗證階段。

02

多學(xué)科交叉、高難度的新型銜接器

回到其技術(shù)原理本身，MCE并不只是把T細(xì)胞換成巨噬細(xì)胞那么簡單，而是一個技術(shù)、工程、免疫、生物學(xué)多重交叉、難度極高的新領(lǐng)域。

所謂“銜接器（Engager）”，本質(zhì)是一類通過工程化分子設(shè)計，將兩種原本難以直接協(xié)同的細(xì)胞或信號通路強制拉到同一空間尺度內(nèi)的治療策略。在免疫治療領(lǐng)域，最為人熟知的是TCE，通過同時結(jié)合腫瘤抗原與CD3分子，誘導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的定向殺傷；此外，還出現(xiàn)過NK細(xì)胞銜接器（NK Engager）等變體。但無論是哪一類，其核心思想都是：用分子工程彌補免疫系統(tǒng)在空間和效率上的天然不足。

MCE正是在這一邏輯下誕生的延伸路徑，只不過其被動員的對象不再是T細(xì)胞，而是數(shù)量更為龐大、卻長期被忽視的髓系細(xì)胞群體。

MCE的核心機制，是利用雙特異性抗體實現(xiàn)“橋接”作用：一端識別腫瘤或病理細(xì)胞表面的特異性抗原（如CD20、CD79b、PD-L1），另一端結(jié)合髓系細(xì)胞上的關(guān)鍵受體（如Dectin-1、CLEC5A、SIRPα），從而在局部TME中拉近兩類細(xì)胞的物理距離，并將原本“被抑制”的髓系細(xì)胞重新導(dǎo)向吞噬與清除功能。

澤安生物MCE平臺示意圖

這一機制在概念上與TCE相似，但面向的卻是完全不同的免疫系統(tǒng)。髓系細(xì)胞在許多實體瘤中處于被腫瘤“馴化”的狀態(tài)，常表現(xiàn)為促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞[6]。如果不能在“精準(zhǔn)識別”與“有效激活”之間維持微妙平衡，MCE不僅難以產(chǎn)生治療效果，甚至可能引發(fā)炎癥風(fēng)暴或誤傷正常細(xì)胞。因此，看似只是“換了對象”的雙抗工程，背后卻是難以跨越的技術(shù)壁壘，使得這一賽道天然呈現(xiàn)出高門檻、少玩家的格局。

03

三類玩家生態(tài)位正在形成

盡管玩家稀少，相對清晰的三層結(jié)構(gòu)已經(jīng)呈現(xiàn)：由核心技術(shù)型企業(yè)定義技術(shù)上限，國際巨頭通過合作加速擴散，而具備免疫工程基礎(chǔ)的公司則處于隨時可能切入的待啟階段。

1、核心技術(shù)派玩家Biotech

作為賽道奠基者，Biotech掌握MCE專有技術(shù)平臺，是巨頭合作/收購的核心對象。在全球MCE賽道中，真正擁有從靶點選擇到分子工程，再到功能驗證能力的公司屈指可數(shù)。

以下四家公司通過不同靶點和策略，探索髓系免疫再造—從經(jīng)典“解除抑制+吞噬”到“多機制殺傷+Fc優(yōu)化/雙表位設(shè)計”，構(gòu)成了當(dāng)前的MCE技術(shù)圖譜。

按照核心技術(shù)分類，可分為三條主流路徑：

● PRR受體激活——代表企業(yè)Dren Bio：Dectin-1激活路徑先驅(qū)

Dren Bio是最早系統(tǒng)推進MCE的公司之一，其特色在于將髓系受體Dectin-1作為激活開關(guān)，通過Dectin-1×抗原的雙特異抗體讓巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞恢復(fù)吞噬活性。這一路徑繞開T細(xì)胞依賴，理論上可用于腫瘤、異常細(xì)胞或自身免疫性疾病。

DR-0201（CD20靶向）作為潛在同類首創(chuàng)MCE藥物，通過靶向吞噬誘導(dǎo)B細(xì)胞深度耗竭，目前在多個I期研究中評估深度B細(xì)胞耗竭的安全性與潛力，涵蓋B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤與B細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病等適應(yīng)癥；實體瘤方向的DR-0202也已進入Ⅰ期臨床階段。

Dren Bio管線進展

在商業(yè)化與戰(zhàn)略合作方面，Dren Bio吸引了賽諾菲、輝瑞、諾華的關(guān)注，迅速成為MCE賽道中不可忽視的重要玩家。

● 髓系+NK雙通路激活——代表企業(yè)澤安生物(LTZ Therapeutics)：CLEC5A雙通路激活創(chuàng)新者

澤安生物是中國MCE賽道的核心創(chuàng)新者，以髓系細(xì)胞特異性受體CLEC5A為核心靶點，構(gòu)建了自主研發(fā)的髓系細(xì)胞銜接器技術(shù)平臺Myeloid Engager。其技術(shù)亮點在于結(jié)合Fc段工程優(yōu)化，形成“髓系細(xì)胞+NK細(xì)胞”雙通路激活策略，在激活髓系吞噬功能的同時，僅釋放極少促炎細(xì)胞因子，兼顧療效與安全性。

公司定位腫瘤與自免雙領(lǐng)域，首款候選藥物L(fēng)TZ-301（CD79b×CLEC5A雙抗）已獲FDA批準(zhǔn)IND，用于治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤；實體瘤管線TZ-232（EpCAM靶向）針對實體瘤及惡性腹水，目前處于IND-enabling階段。如開頭所述，澤安生物同樣也獲得了MCN的青睞。2025年7月，葛蘭素史克（GSK）與其達成總額超15億美元的合作協(xié)議，獲得4款MCE腫瘤新藥的全球開發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，同時推動創(chuàng)新MCE療法在實體瘤和血液瘤中的應(yīng)用。

澤安生物管線進展

● 解除抑制+增強吞噬——代表企業(yè)科望醫(yī)藥(Elpiscience)：CD47-SIRPα通路升級者

科望醫(yī)藥（Elpiscience）的BiME?平臺從經(jīng)典的CD47–SIRPα“別吃我（don’t-eat-me）”抑制通路切入，通過工程化SIRPα結(jié)構(gòu)并引入雙特異增強設(shè)計，在解除腫瘤對髓系吞噬抑制的同時放大吞噬信號，推動治療機制由單純免疫解除向“主動清除+吞噬增強”升級。

管線覆蓋腫瘤與自身免疫兩大方向：核心產(chǎn)品ES019（SIRPα/PD-L1 雙特異抗體）已授權(quán)給安斯泰來，用于腫瘤領(lǐng)域的全球開發(fā)；在自身免疫方向，BiME B Cell Depletion系列旨在通過激活巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的深度B細(xì)胞清除，探索在難治性自身免疫疾病中的治療潛力。

科望醫(yī)藥管線進展

解除抑制+增強吞噬——代表企業(yè)Glenmark Pharmaceutical/IGI：雙表位多效應(yīng)組合創(chuàng)新者

Glenmark旗下IGI所開發(fā)的ISB 1442在官網(wǎng)明確分類為“Myeloid-Cell Engager (MCE)”的候選藥物。它采用biparatopic CD38 CD47雙特異/雙表位(bispecific，biparatopic)抗體結(jié)構(gòu)：兩條針對CD38 的Fab臂分別結(jié)合不同表位，同時另一臂阻斷CD47–SIRPα信號，再加上Fc端工程優(yōu)化，同時誘導(dǎo)抗體依賴性吞噬(ADCP)、細(xì)胞毒性(ADCC)與補體毒性(CDC)等多重效應(yīng)。

目前，該分子正處于I/II期臨床，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)，公司同時規(guī)劃擴展至急性髓系白血病(AML)等血液腫瘤領(lǐng)域。

ISB 1442管線進展

2、MNC玩家通過大額交易入局

MNC通過高額交易收購管線資產(chǎn)或技術(shù)平臺，快速搶占賽道。

2023年-2025年MCE相關(guān)合作匯總

諾華2024年以30億美元打包引進Dren Bio多款MCE管線；賽諾菲收購DR-0201則瞄準(zhǔn)自免市場，試圖沖擊利妥昔單抗的超十億美元市場份額；GSK將MCE納入“ADC+IO Engager”復(fù)合戰(zhàn)略，聚焦實體瘤領(lǐng)域的未滿足需求。

巨頭的入局邏輯高度一致，通過綁定關(guān)鍵Biotech，獲取技術(shù)平臺與管線資產(chǎn)，以彌補自身管線在先天免疫領(lǐng)域的短板。其動機非常明確：當(dāng)T細(xì)胞路徑進入瓶頸，他們需要下一代免疫治療的底層能力，而MCE正是極少數(shù)具有潛力的重塑實體瘤免疫策略。

3、免疫療法大藥企成為潛在觀望派

雖無明確MCE管線，但有類企業(yè)具備技術(shù)儲備，伺機入局。吉利德曾布局CD47靶點，雖因安全性問題暫停部分項目，但其已有的靶點技術(shù)與MCE研發(fā)高度相關(guān)，可為雙抗設(shè)計提供基礎(chǔ)；宜明昂科的IMM0306通過調(diào)控髓系細(xì)胞通路治療自免疾病，其作用邏輯與MCE相似，技術(shù)可擴展至腫瘤或其他適應(yīng)癥；信達生物深耕CD47-SIRPα通路，技術(shù)可直接復(fù)用至MCE雙抗開發(fā)。

總體來看，隨著髓系細(xì)胞靶向技術(shù)的逐步成熟，以及更多早期臨床數(shù)據(jù)的釋放，這些企業(yè)極可能通過已有靶點平臺、管線拓展或雙抗技術(shù)復(fù)用，成為下一批進入MCE賽道的玩家。

04

判斷MCE前景，核心在于臨床突破

要判斷MCE能否成為下一代免疫治療的重要方向，仍需在更多臨床數(shù)據(jù)與真實世界驗證的基礎(chǔ)上，從未滿足需求、機制差異化及工程與安全挑戰(zhàn)等多個維度持續(xù)觀察與評估。

需求端，腫瘤與自免兩大核心領(lǐng)域的龐大市場規(guī)模，為MCE提供了廣闊的落地空間。從實體瘤領(lǐng)域來看，據(jù)Wiseguy Reports數(shù)據(jù)，2024年全球?qū)嶓w瘤治療市場規(guī)模已達1811.3億美元，預(yù)計2032年將增長至2720.6億美元（CAGR5.22%）。自免疾病市場同樣潛力可觀，據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2022年全球自免市場規(guī)模達1323億美元，預(yù)計2030年將增長至1767億美元（CAGR3.68%）。

其次，與現(xiàn)有路徑相比，MCE的差異化優(yōu)勢也較為突出。

傳統(tǒng)髓系療法如CD47阻斷劑往往帶來貧血、血小板減少等不良反應(yīng)，代謝重編程策略起效緩慢、且在臨床中可控性有限；相比之下，MCE通過精準(zhǔn)鎖定髓系細(xì)胞受體（如CLEC7A、CD206/209等），能在腫瘤區(qū)域?qū)崿F(xiàn)更高的藥效集中度與更佳的安全窗口。

與TCE相比，MCE在實體瘤滲透能力更強，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險更低，因此與TCE等T細(xì)胞療法也能形成互補策略。諾華生物醫(yī)學(xué)研究腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Shiva Malek曾表示，MCE可與諾華現(xiàn)有CAR-T療法形成互補，覆蓋更多腫瘤患者

但挑戰(zhàn)同樣不容忽視。技術(shù)層面，長期安全性驗證、髓系細(xì)胞功能調(diào)控等仍需突破；產(chǎn)業(yè)層面，雙抗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，規(guī)?；a(chǎn)的穩(wěn)定性控制是中小企業(yè)的重要障礙。更關(guān)鍵的是，目前全球MCE均處于1期臨床或臨床前階段，暫無成熟產(chǎn)品上市，臨床數(shù)據(jù)不足可能影響資本信心。

未來的發(fā)展路徑逐漸明朗。短期看臨床讀出，DR-0201、LTZ-301等產(chǎn)品的安全性和療效將成為行業(yè)的壓力測試；中期，MCE與ADC、PD-1、CAR-T等聯(lián)合策略預(yù)計會成為突破點；長期，在機制深入理解后，其應(yīng)用有望從腫瘤延伸至自免、感染等更廣泛的免疫調(diào)控場景。

整體來看，MCE具備被寄予厚望的三大基礎(chǔ)邏輯：它直擊實體瘤免疫失敗的核心矛盾（髓系抑制）、與當(dāng)前免疫療法形成天然機制互補、多企業(yè)管線臨床前結(jié)果呈現(xiàn)一致性。但其高門檻也意味著：沒有臨床數(shù)據(jù)的真正“亮相”，行業(yè)無法得出最終判斷。

MCE此刻處在一個關(guān)鍵拐點——需求明確、科學(xué)邏輯扎實，但未來能走多遠(yuǎn)，將由接下來3–5年內(nèi)的臨床讀出決定。如果技術(shù)難題能夠被逐步攻克，MCE有望成為下一代免疫治療的核心賽道。

* 參考資料：

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[5]Samantha Y Liu, Max P M Hulsman, Philipp Leyendecker, Eugena Chang, Katherine A Donovan, Fabian Strobel, James Dougan, Eric S Fischer, Michael Dougan, Stephanie K Dougan, Li Qiang, SMAC mimetics induce human macrophages to phagocytose live cancer cells, Immunotherapy Advances, Volume 5, Issue 1, 2025, ltaf026, https://doi.org/10.1093/immadv/ltaf026

[6]Ge W, Wu W. [Influencing Factors and Significance of Tumor-associated Macrophage Polarization in Tumor Microenvironment]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2023 Mar 20;26(3):228-237. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2023.106.07. PMID: 37035885; PMCID: PMC10106802.

*封面圖片來源：123rf

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