近日，中山大學(xué)附屬口腔醫(yī)院/中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Comprehensive tumour-immune profiling reveals TREM2+ tumour-associated macrophages facilitating lymph node metastasis in head and neck squamous cell carcinoma”，本研究中，研究人員確定了一個特定的 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）簇，其與 CD8+ 耗竭性 T 細(xì)胞（Tex）浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TREM2+ TAM 促進(jìn)了 CD8+ T 細(xì)胞的耗竭。從機(jī)制上講，TREM2+ TAM 表現(xiàn)出由 ETV5 驅(qū)動的終末分化表型，并分泌 SPP1 與 CD8+ T 細(xì)胞上的 CD44 相互作用，從而上調(diào) BHLHE40 以促進(jìn) CD8+ Tex 的形成。在臨床上，基于 TREM2+ TAM 特征基因的預(yù)后模型被訓(xùn)練出來，能夠獨(dú)立預(yù)測頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）的結(jié)局。本研究闡明了 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過 SPP1–CD44–BHLHE40 軸促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制，即通過促使 CD8+ T 細(xì)胞耗竭，提出 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可作為 HNSCC 的潛在治療靶點(diǎn)。

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：現(xiàn)狀、預(yù)后及分子機(jī)制研究重要性

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頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是全球第六大常見癌癥，起源于喉部、咽部或口腔黏膜上皮，每年導(dǎo)致約 35 萬例死亡。盡管多模式治療取得了進(jìn)展，但 HNSCC 患者的總體 5 年生存率仍約為 50%。在各種預(yù)后因素中，淋巴結(jié)（LN）轉(zhuǎn)移是主要的轉(zhuǎn)移方式，也是 HNSCC 的獨(dú)立預(yù)后因素。大多數(shù) HNSCC 患者在初次診斷時(shí)就伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。HNSCC 患者的 5 年生存率隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分類（N 分期）的增加而逐漸降低。值得注意的是，N2c（≥1 個對側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)≤6 厘米，無結(jié)外擴(kuò)展）或更高分期的生存率低于 40%。因此，闡明驅(qū)動淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制對于改善 HNSCC 患者的臨床結(jié)局至關(guān)重要。

TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過 SPP1–CD44 軸誘導(dǎo) CD8+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞形成

02

為了探究 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）誘導(dǎo) CD8+ 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tex）的機(jī)制，研究人員使用 CellChat 進(jìn)行了細(xì)胞間通訊分析?？傮w而言，在所有 TAM 亞群中，TREM2+ TAMs 向 CD8+ Tex 發(fā)送的信號最強(qiáng)，這表明 TREM2+ TAMs 有可能通過細(xì)胞外信號刺激 CD8+ Tex。為了評估 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的關(guān)鍵配體，研究人員首先對 TREM2+ TAMs 和 CD8+ 耗竭性 T 細(xì)胞（Tex）之間的主要信號通路進(jìn)行了橫向比較。通過比較相對強(qiáng)度和總體信號強(qiáng)度，三個配體-受體對脫穎而出，成為 TREM2+ TAMs 和 CD8+ Tex 之間串?dāng)_的主要介質(zhì)。綜合來看，這些結(jié)果表明 SPP1-CD44 軸可能介導(dǎo) TREM2+ TAMs 促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞耗竭的作用。為確認(rèn) SPP1-CD44 軸介導(dǎo)了 TREM2+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）誘導(dǎo)的 CD8+T 細(xì)胞耗竭，研究人員首先使用多重免疫組化（mIHC）檢測了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）腫瘤組織中 TREM2+TAMs 中 SPP1 的表達(dá)。隨后，研究人員驗(yàn)證了 TREM2+TAMs 是否通過 SPP1-CD44 軸誘導(dǎo) CD8+T 細(xì)胞耗竭。隨后進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阻斷 SPP1 或 CD44 顯著削弱了 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）上調(diào) CD8+ T 細(xì)胞中 BHLHE40 表達(dá)和耗竭標(biāo)志物的能力。此外，沉默 CD44 或 BHLHE40 減弱了 SPP1 直接促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞中耗竭標(biāo)志物表達(dá)的作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，TREM2+ TAMs 通過 SPP1–CD44 軸激活 BHLHE40，從而促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞耗竭，有助于 HNSCC 的免疫逃逸和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞通過 SPP1–CD44–BHLHE 軸促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞耗竭

結(jié)論

03

本研究確定了 TREM2+ 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是通過 SPP1–CD44–BHLHE40 軸驅(qū)動 CD8+ Tex 形成，從而成為 HNSCC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵促成因素?；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了一個 HNSCC 的預(yù)后模型。本研究工作加深了對癌癥生物學(xué)的理解，并將 TREM2+ TAMs 確定為 HNSCC 治療的潛在治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70604

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