近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院周欣、羅詩(shī)琦研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》期刊上發(fā)表題為“Gut microbiota-derived butyrate primes systemic immunity in honey bees by mediating lipid metabolic reprogramming”的研究成果。中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院羅詩(shī)琦副教授為論文通訊作者，博士研究生劉佳銘為第一作者，周欣教授為論文做出了重要貢獻(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，定植活菌的蜜蜂在遭遇病原菌感染時(shí)，其存活率顯著高于無(wú)菌蜜蜂或僅接種滅活細(xì)菌的個(gè)體，表明真正發(fā)揮免疫保護(hù)作用的并非細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分，而是其在體內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生的代謝物。進(jìn)一步研究鎖定了一種關(guān)鍵分子——丁酸，這是一種由腸道菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸。實(shí)驗(yàn)表明，僅通過(guò)向無(wú)菌蜜蜂補(bǔ)充丁酸，即可在很大程度上恢復(fù)其對(duì)病原菌的抵抗能力。

研究進(jìn)一步揭示，丁酸并不直接作用于病原菌，而是通過(guò)“重編程”宿主自身代謝系統(tǒng)來(lái)增強(qiáng)免疫能力。丁酸首先作用于蜜蜂脂肪體，系統(tǒng)性重塑脂質(zhì)代謝通路，一方面促進(jìn)甘油酸酯化生成甘油二酯，另一方面促進(jìn)甘油三酯脂解釋放甘油二酯。甘油二酯作為花生四烯酸代謝通路的關(guān)鍵前體，為合成關(guān)鍵免疫信號(hào)分子——前列腺素E2（PGE2）提供底物支持。

PGE2是重要的免疫激活信號(hào)分子。一方面，它會(huì)刺激蜜蜂大量合成抗菌肽，發(fā)揮類(lèi)似天然抗生素的作用；另一方面，它會(huì)動(dòng)員免疫細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)關(guān)鍵部位迅速集結(jié)，形成高效的“病原清除前線”。實(shí)驗(yàn)顯示，直接給無(wú)菌蜜蜂補(bǔ)充PGE2，可在很大程度上“模擬”腸道菌群帶來(lái)的保護(hù)效果；如果人為阻斷前列腺素的合成，即使蜜蜂擁有完整腸道菌群，其抵抗力也會(huì)顯著下降。這說(shuō)明PGE2是這條“腸道菌—代謝—免疫”調(diào)控鏈條中的核心樞紐。

結(jié)合GPCR拮抗劑/激動(dòng)劑實(shí)驗(yàn)與CUT&Tag測(cè)序技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)丁酸通過(guò)兩條分子通路發(fā)揮作用：第一，激活GPR41受體，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)；第二，抑制組蛋白去乙?；富钚?，影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，改變相關(guān)基因的“開(kāi)關(guān)狀態(tài)”，從而在表觀遺傳層面重塑脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)模式。

該研究首次在蜜蜂中系統(tǒng)構(gòu)建了“腸道菌代謝物—宿主脂質(zhì)代謝重編程—前列腺素信號(hào)—系統(tǒng)免疫激活”的完整調(diào)控軸，回答了腸道微生物如何遠(yuǎn)程調(diào)控全身免疫這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。