導(dǎo)語

“我們能在計算機(jī)里構(gòu)建一個細(xì)胞嗎？” 這一根本性問題，正隨著人工智能和組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步而迎來突破性機(jī)遇。最近，權(quán)威期刊Cell發(fā)表了一篇重磅綜述，深入探討了 “人工智能虛擬細(xì)胞”（AI Virtual Cell, AIVC） 這一前沿概念。這篇文章匯集了AI與生命科學(xué)領(lǐng)域的頂尖智慧。作者團(tuán)隊陣容非常強(qiáng)大，橫跨學(xué)術(shù)界（如斯坦福、哈佛 、科技巨頭（如谷歌研究院、微軟研究院）和生物技術(shù)行業(yè)（如基因泰克），并由陳-扎克伯格計劃 (CZI)的研究者聯(lián)合推動，共同為構(gòu)建“AI虛擬細(xì)胞”繪制藍(lán)圖。本文是對該綜述的翻譯。

集智俱樂部聯(lián)合李輝、王維康、韋曉慧三位學(xué)者及王艷博士共同發(fā)起，并沿兩條主線展開：一是探討細(xì)胞命運、多穩(wěn)態(tài)等理論核心；二是結(jié)合單細(xì)胞測序、時序推斷等方法，學(xué)習(xí)如何將靜態(tài)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為動態(tài)模型。讀書會將于2026年2月6日正式開始，歡迎加入社群交流。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞生物學(xué)、人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)、虛擬細(xì)胞

王昊丨作者

周莉｜審校

論文題目：How to build the virtual cell with artificial intelligence: Priorities and opportunities 論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01332-1 論文來源：Cell

目錄

1. 摘要

2. 引言

3. 建立AIVC所面臨的重大挑戰(zhàn)

4. AIVCs的關(guān)鍵能力

5. 構(gòu)建AIVC的方法

6. 構(gòu)建AIVC的數(shù)據(jù)需求和要求

7. AIVC的模型評估和可解釋性

8. 前景展望

細(xì)胞對于理解健康和疾病至關(guān)重要，但其作為生命最基本功能單位的復(fù)雜性，讓傳統(tǒng)建模方法在模擬其功能與行為時顯得力不從心。如今，我們有機(jī)會創(chuàng)建一個人工智能虛擬細(xì)胞（AIVC）——一個基于大型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的多尺度、多模態(tài)模型 (a multi-scale, multi-modal large-neural-network-based model)，能夠表征和模擬分子、細(xì)胞乃至組織在不同狀態(tài)下的行為。這種AIVC不僅是一種新的建模工具，更是一種全新的科學(xué)范式。

通過實現(xiàn)高保真度的仿真，AIVC有望讓科學(xué)家在虛擬空間進(jìn)行復(fù)雜的“計算機(jī)實驗” (in silico experimentation)，成為理解疾病發(fā)生、藥物反應(yīng)和細(xì)胞工程的強(qiáng)大工具，甚至將細(xì)胞重新定義為一種信息處理系統(tǒng)。然而，構(gòu)建AIVC是一項巨大的挑戰(zhàn)，需要整合跨尺度、跨物種的多樣化數(shù)據(jù)，并建立一個開放協(xié)作的科學(xué)共同體。如同歷史上的“基因組計劃” (human genome project) 一樣，AIVC的提出標(biāo)志著一個重要的歷史關(guān)口，它不僅是一個學(xué)術(shù)愿景，更是一種面向未來的科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施。

展望未來，虛擬細(xì)胞平臺或許會像顯微鏡一樣普及，幫助科學(xué)家高效地驗證假設(shè)、設(shè)計實驗。這篇綜述所描繪的，正是一幅關(guān)于未來生物學(xué)研究如何被深刻重塑的宣言。其最終目標(biāo)并非替代自然，而是為了與生命世界展開更科學(xué)、高效的對話。

1. 背景

細(xì)胞，作為生命的基本單位，是一個極其復(fù)雜的實體，其性質(zhì)和行為挑戰(zhàn)著物理和計算建模的極限。每個細(xì)胞都是一個動態(tài)的適應(yīng)性系統(tǒng)，其復(fù)雜的行為從無數(shù)分子相互作用中涌現(xiàn)出來。某些方面對擾動具有顯著的魯棒性，比如基因的缺失或用來自不同物種的同源基因替換。而其他方面則對看似微小的干擾都很敏感，比如點突變或外部因子，這些都可能使細(xì)胞陷入功能失調(diào)和疾病狀態(tài)。

為了理解細(xì)胞的功能，科學(xué)家們試圖構(gòu)建虛擬細(xì)胞模型（virtual cell models），以模擬、預(yù)測和調(diào)控細(xì)胞行為 [1–6]?，F(xiàn)有的細(xì)胞模型通常基于規(guī)則（rule-based），將對潛在生物機(jī)制的假設(shè)與從觀測數(shù)據(jù)中擬合的參數(shù)相結(jié)合。這些模型往往依賴于明確定義的數(shù)學(xué)或計算方法，例如微分方程 [7–9]、隨機(jī)模擬 [10,11] 或基于智能體的模型 [12,13]。它們在復(fù)雜性上存在差異，涵蓋細(xì)胞生物學(xué)中多個明確的研究方向，如轉(zhuǎn)錄與翻譯 [14]、細(xì)胞骨架驅(qū)動的細(xì)胞行為 [15,16]、生化網(wǎng)絡(luò) [17] 以及代謝通量 [18,19]。首個全細(xì)胞模型于 2012 年開發(fā)，其代表了生殖支原體（Mycobacterium genitalium）這一生物體中已知的全部 482 個基因及分子功能 [8]。自這項開創(chuàng)性工作以來，研究者們已開發(fā)出全基因組模型，用以代表包括大腸桿菌在內(nèi)的其他細(xì)菌生物體 [8,20–22]。

盡管這些方法在生物系統(tǒng)建模中廣泛應(yīng)用，但迄今為止的方法都無法充分捕捉細(xì)菌和更復(fù)雜系統(tǒng)（如人類細(xì)胞）運行的許多方面。 這些挑戰(zhàn)共同構(gòu)成了構(gòu)建虛擬細(xì)胞的重大障礙，體現(xiàn)在多個層面。 首先，在多尺度建模 (Multi-scale modeling）方面，細(xì)胞在時間和空間上跨越從原子、分子到細(xì)胞和組織的多個尺度運行，其功能特性通過尺度間的非線性轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生 。其次，細(xì)胞功能包含眾多相互作用且多樣化的過程 (Diverse processes with massive numbers of interacting components)，如基因調(diào)控、代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction），每個過程都涉及大量處于動態(tài)構(gòu)型中的生物分子種類 。最后，大多數(shù)細(xì)胞過程表現(xiàn)出高度的非線性動力學(xué) (Nonlinear dynamics)，輸入的微小變化可能導(dǎo)致輸出的復(fù)雜變化，這進(jìn)一步增加了建模的難度 。

科學(xué)技術(shù)中的兩次激動人心的革命——人工智能革命和組學(xué)革命——使得直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)構(gòu)建細(xì)胞模型成為可能。這兩次并行的革命為一個雄心勃勃的愿景提供了前所未有的機(jī)遇，即構(gòu)建 AI 虛擬細(xì)胞 (AIVC)，這是一個基于大型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的多尺度、多模態(tài)模型，能夠表征和模擬分子、細(xì)胞和組織在不同狀態(tài)下的行為（圖 1）。

在實驗方面，測量技術(shù)通量的指數(shù)級增長使得在不同細(xì)胞和組織系統(tǒng)內(nèi)部及之間收集了大量且不斷增長的參考數(shù)據(jù)集 [23–25]，在過去幾年中數(shù)據(jù)每 6 個月翻一番 [26]，同時這些測量還能與系統(tǒng)性擾動相結(jié)合[27–29]。在計算方面，人工智能技術(shù)的快速發(fā)展增強(qiáng)了我們直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)模式和過程的能力，而無需明確的規(guī)則或人工標(biāo)注 [30,31]。這種建模范式已在生物分子領(lǐng)域得到成功應(yīng)用，例如，從序列預(yù)測三維 (3D) 分子結(jié)構(gòu)[32–34] 以及不同分子組分之間的相互作用 [35–38]。其中，Google DeepMind 的 AlphaFold 在該領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。人工智能領(lǐng)域最新的建模方法提供了表征和推理工具，滿足了預(yù)測性 (predictive)、生成性 (generative) 和可查詢性 (queryable）這三個關(guān)鍵特性，這些都是推進(jìn)生物學(xué)研究和理解的關(guān)鍵功能。

基于這些特性，我們認(rèn)為現(xiàn)在已經(jīng)具備了開發(fā)完全數(shù)據(jù)驅(qū)動的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的 AIVC 表征的方法，這可以通過實現(xiàn)快節(jié)奏的計算機(jī)模擬研究以及在計算方法和驗證性濕實驗室實驗之間建立強(qiáng)大橋梁來加速生物醫(yī)學(xué)研究（圖 1）。

圖 1. AIVC 的能力

(A) AIVC 提供了一種通用表示 (universal representation, UR)，可以跨物種和條件獲得細(xì)胞狀態(tài)，并可從跨尺度 (分子、細(xì)胞和多細(xì)胞) 的不同數(shù)據(jù)模態(tài)中生成。

(B) AIVC 具備表示和預(yù)測細(xì)胞生物學(xué)特性的能力。這種通用性使該表示能夠作為參考基準(zhǔn)，泛化到此前未觀察到的細(xì)胞狀態(tài)，為未來的數(shù)據(jù)生成提供指導(dǎo)。由于該表示在不同模態(tài)間共享，其生成不受特定數(shù)據(jù)類型的限制，可作為跨模態(tài)統(tǒng)一分析的虛擬表示。AIVC 還能夠?qū)?xì)胞在不同狀態(tài)間轉(zhuǎn)換的動力學(xué)過程進(jìn)行建模，無論是分化等自然過程、遺傳變異導(dǎo)致的轉(zhuǎn)換，還是通過工程擾動人為引發(fā)的轉(zhuǎn)換。因此，AIVC 能夠?qū)崿F(xiàn)計算機(jī)模擬實驗，而這類實驗在實驗室中可能成本過高或根本無法開展。

（C）AI虛擬細(xì)胞（AIVC）的最終價值，取決于其在不同層面與人類的有效互動。對于個體科學(xué)家而言，其潛力必須通過開放的許可證和普惠的計算資源來充分釋放，確保廣泛的可及性 。同時，可以借助語言模型等中介層來增強(qiáng)其可解釋性，讓虛擬細(xì)胞能清晰地傳達(dá)其復(fù)雜的分析結(jié)果。在更廣泛的科學(xué)界層面，對AIVC的評估不應(yīng)局限于狹隘的基準(zhǔn)測試，而應(yīng)聚焦于其核心能力的驗證 。一個開放、活躍的社區(qū)生態(tài)對于模型的持續(xù)迭代、改進(jìn)和保持開放性至關(guān)重要 。最終，在社會層面，AIVC必須將數(shù)據(jù)隱私和安全作為基石，通過強(qiáng)大的隱私保護(hù)措施來守護(hù)敏感信息，從而建立公眾信任。

2. 建立AIVC所面臨的重大挑戰(zhàn)

• 概述能力并設(shè)計評估框架

生物學(xué)領(lǐng)域中數(shù)量激增的基礎(chǔ)模型 (foundation models) 執(zhí)行著本文所概述的虛擬細(xì)胞能力的一個子集。鑒于這些方法的多樣性，定義 AIVC 的核心能力應(yīng)該是什么以及如何評估這些能力變得非常重要。對于每一種能力，都必須設(shè)計適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，并收集全面的評估數(shù)據(jù)。模型的能力應(yīng)該在一般性能以及回答特定生物學(xué)問題的能力方面進(jìn)行評估。持續(xù)改進(jìn)基準(zhǔn)測試策略與 AIVC 模型同步發(fā)展，并確保它們與生物學(xué)上有意義的目標(biāo)保持一致，這一點至關(guān)重要。隨著該領(lǐng)域在這些問題上達(dá)成更好的共識，合作機(jī)會將會出現(xiàn)，生成虛擬細(xì)胞的速度也將加快。

• 在不同架構(gòu)的變化情境中建立自一致性

生物學(xué)極其復(fù)雜：它在不同尺度、不同環(huán)境中運作，并通過不同模式進(jìn)行測量。AIVC 模型必須在所有這些維度上保持自洽性 (self-consistent) 。 具體來說，這種自洽性體現(xiàn)在兩個層面：跨物理尺度的一致性：模型的功能必須能在不同物理尺度間貫穿體現(xiàn)。例如，分子間的相互作用，無論是在測量其結(jié)合親和力 (binding affinity)，還是在觀察其對基因表達(dá)、細(xì)胞間通訊或組織結(jié)構(gòu)的影響時，都應(yīng)產(chǎn)生邏輯一致且相互吻合的效應(yīng)。以及跨數(shù)據(jù)模式的一致性：模型的預(yù)測結(jié)果應(yīng)當(dāng)獨立于其輸入和輸出的數(shù)據(jù)模式。這意味著，同一個生物實體，即使用不同的技術(shù)進(jìn)行分析，在AIVC中也應(yīng)被賦予統(tǒng)一的內(nèi)部表征。

• 平衡可解釋性和生物學(xué)效用

深度學(xué)習(xí)方法在生物學(xué)中應(yīng)用的一個一致趨勢是，在大型基礎(chǔ)模型興起的推動下，模型性能提升與其日益不可解釋的 “黑盒” 特性之間存在隱性權(quán)衡。AIVC 模型最終將根據(jù)其擴(kuò)展我們對生物學(xué)理解的能力來評判，無論是通過為生物過程提供新穎見解，還是通過加速科學(xué)研究過程。

為實現(xiàn)這一目標(biāo)，AIVC 模型必須做出高度準(zhǔn)確且校準(zhǔn)良好的預(yù)測來模擬生物學(xué)，并且必須平衡可操作性與可解釋性之間的權(quán)衡?？刹僮鞯哪Ｐ洼敵鍪悄切υO(shè)計經(jīng)濟(jì)高效的驗證實驗具有高效用的輸出，是初期實際應(yīng)用的關(guān)鍵。解釋模型預(yù)測存在多種方法，包括因果建模、稀疏特征化和反事實推理，這是一個高度活躍的研究領(lǐng)域。構(gòu)建直觀的界面，通過其他模型（如 AI 研究智能體）促進(jìn) AIVC 的研究和解釋，將進(jìn)一步提高下游效用。

• 構(gòu)建協(xié)作細(xì)胞建?？蚣?/strong>

AIVC 的成功開發(fā)需要跨學(xué)科合作。為此，我們展望未來的 AIVC 平臺將發(fā)展成為一個開放、互聯(lián)的綜合性樞紐。一方面，它將作為科研中心，支持研究人員協(xié)作開發(fā)細(xì)胞模型并進(jìn)行廣泛部署；另一方面，它也將承擔(dān)教育使命，為科研人員提供專業(yè)培訓(xùn)，并為教育工作者、患者及社會公眾設(shè)計豐富的參與活動。因此，投資于促進(jìn) AIVC 開放協(xié)作開發(fā)的基礎(chǔ)設(shè)施應(yīng)當(dāng)是高優(yōu)先級事項。

• 確保 AIVC 使所有人受益并促進(jìn)道德和負(fù)責(zé)任的使用

確保 AIVC 的開發(fā)和應(yīng)用符合倫理標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)其負(fù)責(zé)任的使用至關(guān)重要。這包括制定明確的政策和指導(dǎo)方針，以確保所有相關(guān)方都能在透明和公正的環(huán)境中參與 AIVC 的研究和應(yīng)用。此外，必須加強(qiáng)對 AIVC 技術(shù)的監(jiān)管，以防止?jié)撛诘臑E用和不當(dāng)使用，確保其在科學(xué)研究和社會應(yīng)用中的正當(dāng)性和有效性。

• 生成反映人類多樣性的大型開放數(shù)據(jù)集

生成反映人類多樣性的大型開放數(shù)據(jù)集是訓(xùn)練 AIVC 模型不可或缺的，這也構(gòu)成了一項重大挑戰(zhàn)。開發(fā)者在構(gòu)建AIVC時必須極其謹(jǐn)慎地確保這些數(shù)據(jù)集得到道德和透明的使用，并制定策略來降低模型被虛假數(shù)據(jù)污染的風(fēng)險。從一開始就與倫理和監(jiān)管專家密切合作，對于建立新的監(jiān)管規(guī)范以促進(jìn) AIVC 的負(fù)責(zé)任使用至關(guān)重要。

• 了解不同數(shù)據(jù)類型的價值以優(yōu)先考慮大規(guī)模數(shù)據(jù)生成

人工智能虛擬細(xì)胞協(xié)作開發(fā)的一個基本問題是應(yīng)該收集哪些數(shù)據(jù)和模態(tài)，以實現(xiàn)跨生物學(xué)背景和尺度的泛化。這些數(shù)據(jù)需要涵蓋不同物種、領(lǐng)域和模態(tài)的生物學(xué)廣度，代表生命的異質(zhì)性，同時保持足夠的深度以區(qū)分真實信號和噪聲。數(shù)據(jù)生成的一個關(guān)鍵方面是同時測量時間和物理尺度，同時允許對系統(tǒng)進(jìn)行擾動。

3. AIVCs的關(guān)鍵能力

我們對AIVC的構(gòu)想是，它是一個能夠?qū)W習(xí)并模擬細(xì)胞及細(xì)胞系統(tǒng)在多變條件與情境下行為的模擬器 (learned simulator) 。這些情境包括分化狀態(tài)、擾動、疾病狀態(tài)、隨機(jī)波動和環(huán)境條件（圖 1）。 它必須能夠跨越不同的生物學(xué)尺度、時間維度和數(shù)據(jù)模式進(jìn)行工作，并最終幫助揭示細(xì)胞系統(tǒng)的“編程語言”，同時為工程化應(yīng)用提供一個可操作的接口。

具體而言，一個理想的AIVC需具備以下三項核心能力，以賦能研究人員：

(1) 創(chuàng)建通用表示 (Universal Representation, UR)：能夠跨越物種、數(shù)據(jù)模式、數(shù)據(jù)集和具體情境（包括細(xì)胞類型、發(fā)育階段和外部條件），建立生物狀態(tài)的通用表示。

(2) 預(yù)測功能與機(jī)制：能夠預(yù)測細(xì)胞的功能、行為和動態(tài)變化，并揭示其背后的潛在機(jī)制。

(3) 執(zhí)行計算機(jī)模擬實驗 (In silico experiments)：能夠通過模擬實驗來生成和檢驗新的科學(xué)假設(shè)，并指導(dǎo)后續(xù)的數(shù)據(jù)收集，從而高效地擴(kuò)展虛擬細(xì)胞自身的能力 。

接下來，我們將對這些關(guān)鍵能力進(jìn)行詳細(xì)闡述。

• 通用表示 (Universal representation, UR)

AIVC 將生物數(shù)據(jù)映射到通用表征空間 (UR spaces)（圖 1A），這不僅有助于洞察不同生物狀態(tài)間的共享特征，還能作為一個全面的參照基準(zhǔn) 。這些 UR 應(yīng)能整合分子、細(xì)胞和多細(xì)胞這三個物理尺度，并容納來自任何相關(guān)數(shù)據(jù)模式和背景的信息 。這種整合能力使研究人員可以在 AIVC 框架內(nèi)，利用其豐富的存量生物學(xué)知識來補充新數(shù)據(jù)，從而彌合不同數(shù)據(jù)集之間的鴻溝。至關(guān)重要的是，這種多層次的表示應(yīng)能泛化 (generalize) 到訓(xùn)練數(shù)據(jù)中未曾出現(xiàn)過的新狀態(tài)。這種涌現(xiàn)能力 (emergent capability) 將解鎖對全新生物學(xué)狀態(tài)的發(fā)現(xiàn)，這些狀態(tài)可能從未被直接觀察到，甚至在自然界中本不存在 。例如，AIVC 通過學(xué)習(xí)巨噬細(xì)胞的炎癥狀態(tài)，或許能預(yù)測出小膠質(zhì)細(xì)胞中一種前所未知的炎癥狀態(tài)。此外，AIVC 還應(yīng)能預(yù)測由干預(yù)措施（或為達(dá)到特定狀態(tài)所需的干預(yù)措施）所產(chǎn)生的新狀態(tài)，這將為細(xì)胞工程和合成生物學(xué)領(lǐng)域的下游應(yīng)用提供廣闊的可能性。

• 預(yù)測細(xì)胞行為和理解機(jī)制 (Predicting cell behavior and understanding mechanisms)

AIVC的一項決定性功能 (defining function) 是其建模細(xì)胞響應(yīng)和動力學(xué)的能力 。通過在覆蓋不同情境和尺度的大量快照式、時間分辨、干預(yù)性和非干預(yù)性數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，AIVC 可以深入理解在自然或工程信號（如化學(xué)、遺傳擾動及其組合）驅(qū)動下發(fā)生的分子、細(xì)胞和組織層面的動力學(xué)過程 。AIVC應(yīng)能預(yù)測那些在實驗室中從未測試過的擾動所產(chǎn)生的響應(yīng)，并能考慮到擾動發(fā)生時特定細(xì)胞環(huán)境的特征。

同時，AIVC 也應(yīng)能模擬細(xì)胞狀態(tài)隨時間的演變，以及由此產(chǎn)生的多細(xì)胞空間布局 。通過對細(xì)胞整體狀態(tài)的瞬時特性和持續(xù)變化的建模，AIVC 可以揭示在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持、疾病發(fā)生與發(fā)展等多樣化動態(tài)過程中，此前未被研究過的演化軌跡 。

另一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是理解這些表型和軌跡背后的分子機(jī)制 。通過模擬不同干預(yù)措施的效果，AIVC 可以提出潛在的因果因素 。盡管僅憑計算不一定能完全揭示因果關(guān)系，但AIVC 有潛力縮小可能假設(shè)的空間 (reduce the space of possible hypotheses) 。它能提出與不同表型相關(guān)的潛在因果因子，并給出相應(yīng)的不確定性程度，從而讓科學(xué)家能更有針對性地通過實驗進(jìn)行驗證 。

• 計算機(jī)模擬實驗和指導(dǎo)數(shù)據(jù)生成

在現(xiàn)實應(yīng)用中，AIVC 的另一項決定性功能是其指導(dǎo)數(shù)據(jù)生成和實驗設(shè)計的能力 。研究人員應(yīng)能通過當(dāng)前實驗室實驗的計算孿生體 (computational twins)——在此我們稱之為虛擬儀器 (virtual instruments, VIs)——來查詢 AIVC 。例如，虛擬實驗可以模擬那些難以在體外培養(yǎng)的細(xì)胞類型的實驗，或者從低成本測量（如無標(biāo)記成像）中推斷出昂貴的讀數(shù)（如單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組） 。虛擬實驗還能以實驗室無法企及的規(guī)模篩選海量的潛在擾動源，這在面對組合擾動的指數(shù)級搜索空間時，顯得尤為寶貴。

AIVC 將引領(lǐng)一種設(shè)計生物實驗的新范式 。在此范式中，AIVC不僅能設(shè)計實驗來驗證特定的科學(xué)假設(shè)，還能設(shè)計實驗來增強(qiáng)自身的能力 。AIVC能為其預(yù)測分配置信度值，從而實現(xiàn)交互式查詢，引導(dǎo)實驗者為低置信度區(qū)域生成最有效的數(shù)據(jù)以進(jìn)行模型優(yōu)化 。通過擴(kuò)展為一個主動、迭代的實驗室在環(huán)”(lab-in-the-loop)流程， AIVC 的性能將得到高效且有針對性的提升 。最終，AIVC甚至可能能夠識別出自身在生物學(xué)理解上的關(guān)鍵空白，并提出填補這些空白的最有效路徑 。

4. 構(gòu)建AIVC的方法

我們設(shè)想 AIVC 是一個綜合的 AI 框架，由幾個相互連接的基礎(chǔ)模型 (foundation models) 組成，這些模型在日益復(fù)雜的組織層次上表示動態(tài)生物系統(tǒng)——從分子到細(xì)胞、組織及更高層次。

我們的方法有兩個主要組成部分：

1. 通用多模態(tài)多尺度生物狀態(tài)表征（UR） (a universal multi-modal multi-scale biological state representation)

2. 一組 VI (virtual instruments, VIs) ——即操作或解碼這些表征的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

盡管可能存在構(gòu)建 AIVC 的其他方法，但我們相信這種方法將提供一個可以協(xié)作和開放方式的擴(kuò)展支架。

4.1 通用表示（UR）

UR 是由 AIVC 基礎(chǔ)模型產(chǎn)生的嵌入 (embedding)，它將高維、多尺度、多模態(tài)的生物數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為能保留有意義關(guān)系和模式的數(shù)值表示。AIVC 通過表示以下三個不同的物理尺度 (physical scales) 來捕獲細(xì)胞生物學(xué)：

分子尺度 (Molecular scale)：單個細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的分子及其結(jié)構(gòu)；

細(xì)胞尺度 (Cellular scale)：作為這些相互作用分子和結(jié)構(gòu)的空間集合的單個細(xì)胞；

組織尺度 (Multicellular scale)：單個細(xì)胞如何在組織中彼此相互作用以及與非細(xì)胞環(huán)境相互作用。

這三個尺度中的每一個都由一個獨特的 UR 表示，并建立在前一層生成的抽象之上，從而連接不同的尺度。

4.2 虛擬儀器（VI）

在 UR 的背景下，VI 是以 UR 為輸入并產(chǎn)生期望輸出的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。我們描述了兩種類型的 VI：

• 解碼器 VI（Decoder VI）

• • 輸入：UR

  • 輸出：人類可理解的結(jié)果，例如細(xì)胞類型標(biāo)簽或合成顯微鏡圖像。

• 操控器 VI（Manipulator VI）

• • 輸入：UR

  • 輸出：另一個 UR，例如擾動后改變的細(xì)胞狀態(tài)。

由于這些 VI 在相同的表示上運行，它們可以在不同的用例、實驗和數(shù)據(jù)集之間共享和復(fù)用。 因此，我們設(shè)想任何科學(xué)家都能夠在 UR 的基礎(chǔ)上構(gòu)建 VI 并與社區(qū)共享。 此外，構(gòu)建與真實儀器（如顯微鏡）高度相似的 VI，可能促進(jìn)特定儀器的實驗室閉環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展。

4.3 跨物理尺度構(gòu)建 UR

每個表征普遍適用于特定類別的生物實體。這種抽象使虛擬細(xì)胞能夠在這個通用框架實現(xiàn)無縫演進(jìn)以及整合新數(shù)據(jù)，無論是來自新模態(tài)還是來自分布外來源的數(shù)據(jù)。

圖2. AIVC 將是一個 多尺度基礎(chǔ)模型，在每個物理尺度上學(xué)習(xí)生物實體的不同表征（圖 2C）。這些表征可以聚合在一起并轉(zhuǎn)換，以產(chǎn)生下一個更高物理尺度的表征。并形成一種遞歸架構(gòu)模式，從單個分子水平應(yīng)用到整個組織和器官尺度，使模型在不同生物尺度間保持一致性（圖 2A）。

4.4 構(gòu)建 AIVC 的人工智能方法

AIVC 將整合多種多樣的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。盡管這些架構(gòu)并非專為生物學(xué)應(yīng)用設(shè)計，但它們在與特定的生物模式和數(shù)據(jù)特性（inductive biases，歸納偏置）相匹配時，已展現(xiàn)出各自的優(yōu)勢。許多情況下，這些架構(gòu)可以相互替代，因此需要根據(jù)它們在準(zhǔn)確性、速度和通用性方面的表現(xiàn)進(jìn)行權(quán)衡取舍。此外，研究社區(qū)正積極開發(fā)專門針對（大型）生物數(shù)據(jù)集特征量身定制的 AI 架構(gòu)。

圖3. 構(gòu)建 AIVC 的人工智能方法之Transformer

• Transformer神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (Transformer neural network)：Transformer 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) [30] 由多個 Transformer 層組成，每個 Transformer 層都采用一系列標(biāo)記（離散的信息片段，如單詞、RNA 分子或基因表示）作為輸入——第一層的初始標(biāo)記和后續(xù)層的前一層輸出。

  在每一層中，標(biāo)記使用自注意力來集成來自其他標(biāo)記的上下文，增強(qiáng)自己的表示，然后通過前饋網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行處理。這種架構(gòu)從根本上只需要標(biāo)記集合，可以很好地適應(yīng)各種應(yīng)用程序和用例。

  默認(rèn)情況下，傳遞給 Transformer 的標(biāo)記集合沒有任何排序。此外，自注意力機(jī)制是 Transformer 成功的核心，可以被視為一種強(qiáng)烈的生物歸納偏差。例如，在通過 scRNA-seq 檢測到的 RNA 分子來表示細(xì)胞時，每個 RNA 分子（表示為標(biāo)記）與其他 RNA 分子相互作用，通過自注意力模擬基因相互作用 [30]。使用基因的數(shù)字表示定制輸入標(biāo)記進(jìn)一步允許集成從單個基因到整個細(xì)胞的不同生物數(shù)據(jù)尺度 [59, 60]。

  此外，將位置編碼引入標(biāo)記使 Transformer 能夠通過合并特定于序列的依賴關(guān)系來處理序列（例如自然語言 [30] 或生物序列如 DNA [48,142]）。這種方法在掩碼語言建模等應(yīng)用中至關(guān)重要，其中模型預(yù)測序列中缺失的標(biāo)記，從而增強(qiáng)其對數(shù)據(jù)中上下文關(guān)系的理解。

  創(chuàng)新不斷完善 Transformer，提高其處理更長序列的能力并提高效率。例如，狀態(tài)空間模型等進(jìn)步能夠生成廣泛的 DNA 序列 [51]。

  
  

  圖4.構(gòu)建 AIVC 的人工智能方法之CNN

• 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (Convolutional Neural Network, CNN)：

  CNN 是一種深度學(xué)習(xí)模型，主要用于分析圖像 [73,74]。它由多個層組成，通過反向傳播自動自適應(yīng)地學(xué)習(xí)特征的空間層次結(jié)構(gòu)。卷積層、池化層和全連接層協(xié)同作用，從輸入數(shù)據(jù)中提取特征并做出決策。

  在生物學(xué)領(lǐng)域，CNN 已被證明對于涉及圖像數(shù)據(jù)的任務(wù)具有無價的價值。例如：

• • 細(xì)胞和組織的顯微鏡圖像模式識別；

  • 多重成像（同時標(biāo)記和可視化多個目標(biāo)） [143,144]；

  • 臨床病理學(xué)中的 H&E 染色組織切片分析 [145]；

  • 活細(xì)胞成像 (live-cell imaging) 中用于跟蹤細(xì)胞內(nèi)或單分子隨時間的動態(tài)變化 [146]。

除了傳統(tǒng)的圖像處理，CNN 還可用于 DNA 等序列數(shù)據(jù)的模式識別 [147]。盡管 CNN 具有廣泛實用性，但在一些任務(wù)中正逐漸被視覺 Transformer 補充或取代 [72]。

圖5.構(gòu)建 AIVC 的人工智能方法之Diffusion模型

• 擴(kuò)散模型 (Diffusion models)：擴(kuò)散模型是一類生成式深度學(xué)習(xí)模型，能夠在多個領(lǐng)域生成高質(zhì)量、多樣化樣本 [148]。其工作原理是：逐漸將隨機(jī)噪聲分布轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化輸出（圖像、文本、細(xì)胞狀態(tài)等）。

  在擴(kuò)散模型架構(gòu)的基礎(chǔ)上，flow matching 等方法可以模擬隨時間演變的分布 [149]，使其特別適合于動態(tài)變化和時間進(jìn)展至關(guān)重要的生物學(xué)應(yīng)用。

  例如，它們能夠生成細(xì)胞在時間和空間上的發(fā)育軌跡，或預(yù)測生物系統(tǒng)對治療的反應(yīng) [87]。擴(kuò)散與 flow matching 模型結(jié)合，為高維復(fù)雜生物數(shù)據(jù)的建模提供了強(qiáng)大工具。

圖6.構(gòu)建 AIVC 的人工智能方法之GNN

• 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (Graph Neural Network, GNN)：是一類可以對圖數(shù)據(jù)進(jìn)行建模的架構(gòu) [150]。圖由節(jié)點和邊組成，是許多生物系統(tǒng)的自然表示：

• • 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)：殘基作為節(jié)點，化學(xué)鍵作為邊 [151]；

  • 組織結(jié)構(gòu)：細(xì)胞作為節(jié)點，相鄰細(xì)胞通過邊表示物理或化學(xué)連接 [152, 153]。

5. 構(gòu)建AIVC的數(shù)據(jù)需求和要求

AIVC 的一個關(guān)鍵考慮因素是必須收集哪些數(shù)據(jù)集和模態(tài)來實現(xiàn)其有效構(gòu)建。與傳統(tǒng)的實驗設(shè)計不同，傳統(tǒng)實驗設(shè)計中數(shù)據(jù)是為了測試特定的科學(xué)假設(shè)而生成的，而用于訓(xùn)練 AIVC 的數(shù)據(jù)收集應(yīng)該專注于確保 AIVC 所期望的廣泛適用性和通用性。為了實現(xiàn)這些目標(biāo)，數(shù)據(jù)理想情況下應(yīng)該跨越不同的領(lǐng)域和模態(tài)，包含生物變異性的異質(zhì)性和多樣性，并使模型能夠區(qū)分技術(shù)噪聲、生物變異和生理差異。

數(shù)據(jù)生成需要同時探索時間和物理尺度，同時允許系統(tǒng)擾動。在這里，經(jīng)典成像技術(shù) [65, 100, 101] 包括活細(xì)胞成像，以及更新的結(jié)構(gòu)成像技術(shù)，如冷凍電子斷層掃描 (cryoelectron tomography) 和軟X射線斷層掃描 (soft X-ray tomography) [66, 102, 103]，以及新穎的空間組學(xué)技術(shù) (spatial omics technologies) [104, 105]，為跨尺度建模生物分子和功能提供了機(jī)會。此外，生物過程跨越了巨大的時間尺度范圍，從皮秒級的最快反應(yīng)到持續(xù)數(shù)小時至一天的細(xì)胞分裂，再到歷時數(shù)年的腫瘤發(fā)展，以及持續(xù)數(shù)十年的神經(jīng)退行性變化。最近構(gòu)建的通用細(xì)胞圖譜 [101, 106] 可能成為建模較長時間尺度上細(xì)胞行為（如組織形成）的強(qiáng)大資源。需要新的方法來構(gòu)建可比較的數(shù)據(jù)集，以捕獲細(xì)胞在較短時間尺度上的行為，例如通過活細(xì)胞成像等方法。

除了分子測量外，數(shù)據(jù)收集的一個重要方面將是測量生物物理和生物化學(xué)細(xì)胞特性，為 AIVC 提供物理和化學(xué)現(xiàn)實主義的邊界。

AIVC 發(fā)展的另一個重要驅(qū)動力將是多模態(tài)數(shù)據(jù)集 (multi-modal datasets) 。例如，連接分子和空間尺度的數(shù)據(jù)集，如單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合組織學(xué)，以了解細(xì)胞如何相互作用以及哪些分子特征支撐著專門空間生態(tài)位的形成 [107]。需要進(jìn)一步的技術(shù)發(fā)展來收集多模態(tài)數(shù)據(jù)，以捕捉分子特征、細(xì)胞行為、細(xì)胞調(diào)控和組織之間的關(guān)系。

盡管虛擬細(xì)胞建模的核心興趣將集中在人類數(shù)據(jù)集上，目的是理解疾病并幫助開發(fā)新型治療方法，但人類數(shù)據(jù)集在我們進(jìn)行體內(nèi)對照實驗和擾動的能力方面是有限的。

在此，3D 組織生物學(xué)領(lǐng)域（包括類器官等培養(yǎng)系統(tǒng)）正逐漸興起，成為一種在 3D 環(huán)境中研究復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)和功能[108] 的工具。它在 3D 環(huán)境中進(jìn)行研究，同時允許對系統(tǒng)進(jìn)行擾動。另一個超越這一限制的關(guān)鍵途徑將是對演化歷史的物種進(jìn)行多樣化的全機(jī)體譜分析，涵蓋各種擾動和不同條件 [109, 110, 111]。理想情況下，大型數(shù)據(jù)集可以在所有三個物理尺度上被收集，這將使 AIVC 的應(yīng)用能夠從疾病研究擴(kuò)展到工業(yè)生物技術(shù)、農(nóng)業(yè)生物技術(shù)、傳染病和氣候變化等更廣闊的領(lǐng)域。然而，基于目前在細(xì)胞和多細(xì)胞尺度上的數(shù)據(jù)收集趨勢，對動物細(xì)胞進(jìn)行建模仍然是最現(xiàn)實的選擇。

最后，生物數(shù)據(jù)生成的一個關(guān)鍵方面將是對組合空間 (combinatorial spaces)的探索：生物空間通常是高維的，枚舉其變體在一般情況下是難以處理的，例如，當(dāng)考慮基因組的所有可能變體時。即使是少數(shù)實體的組合，如枚舉擾動的成對或成組情況 [47, 90]，實驗設(shè)計也變得極其具有挑戰(zhàn)性。鑒于組合的可能性會迅速膨脹，遠(yuǎn)超實驗或計算的可行范圍，因此必須開發(fā)探索這些可能性新方法。

• 構(gòu)建 AIVC 需要多少數(shù)據(jù)？

原始生物數(shù)據(jù)的規(guī)模是不可否認(rèn)的，但即使是一個人體細(xì)胞系統(tǒng)的純粹標(biāo)稱規(guī)模也同樣龐大，這使得第一性原理估算變得困難。例如，生物序列數(shù)據(jù)的短讀長存檔擁有超過 14 petabytes的信息 [112]，這比訓(xùn)練 ChatGPT 所用的數(shù)據(jù)集大 1000 多倍 [113]。如果用于訓(xùn)練，這些數(shù)據(jù)的很大一部分可能是冗余的或具有遞減收益，因此必須徹底研究模型性能的規(guī)模法則。

除了數(shù)據(jù)規(guī)模外，數(shù)據(jù)的多樣性和質(zhì)量對確保模型性能至關(guān)重要 [114]。來自人類和模式生物（如小鼠和大腸桿菌）的數(shù)據(jù)在序列和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中的代表性不均等，當(dāng)用于訓(xùn)練時，會編碼強(qiáng)烈的物種偏差 [114]。其他偏差，例如在性別、特定疾病或人類祖先群體方面的偏差，也可能降低 AIVC 模型的影響力 [115]。

盡管數(shù)據(jù)方面需要付出努力，但驅(qū)動 AIVC 的 AI 模型必須設(shè)計得能夠承受并適應(yīng)這些挑戰(zhàn)，即在整合各種來源和質(zhì)量的數(shù)據(jù)集的能力方面表現(xiàn)出穩(wěn)健性。考慮到實驗室技術(shù)的快速發(fā)展（這使得無法在單一平臺上實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化）以及 AIVC 必須涵蓋的模式和細(xì)胞系統(tǒng)的廣泛多樣性，這一點至關(guān)重要。隨著虛擬細(xì)胞工作的成熟，開發(fā)模型的科學(xué)家、生成實驗數(shù)據(jù)的科學(xué)家和資助機(jī)構(gòu)之間的對話必須進(jìn)一步加強(qiáng)。

6. AIVC的模型評估和可解釋性

對于 AIVC 發(fā)展而言，更重要的問題可能不是 "我們?nèi)绾螛?gòu)建它們？" 而是 "我們?nèi)绾谓ζ淠芰蜏?zhǔn)確性的信任？" 為此，需要一個全面且適應(yīng)性強(qiáng)的基準(zhǔn)測試框架(benchmarking framework)。AIVC 需要在眾多生物學(xué)背任務(wù)中展現(xiàn)通用性 (generalizability) 。它必須考慮由于環(huán)境變化、感染、遺傳變異以及其他引起分布偏移 (distribution shifts) 的因素而不斷演變的動態(tài)分布。 [116]。

即使在可推廣性之外，新興能力（比如那些與大語言模型 (Large Language Models, LLMs) 相關(guān)的能力）也可能使 AIVC 模型能夠外推到真正的分布外數(shù)據(jù)。在生物學(xué)背景下，在評估過程中可能很難確定這個邊界是如何定義的。新分子、新細(xì)胞狀態(tài)，甚至新物種都可能被認(rèn)為在訓(xùn)練分布內(nèi)。因此，對新數(shù)據(jù)的外推可能僅限于考慮設(shè)計自然界中不存在的生物實體。

這種評估類型已經(jīng)在分子設(shè)計領(lǐng)域得到了考慮，因為語言模型創(chuàng)建的蛋白質(zhì)，如 esmGFP [52] 或 OpenCrispr1 [53]，突出了它們與任何天然存在的對應(yīng)物之間的差異。如果在設(shè)計這些模型時以外推為目標(biāo)，那么可能需要使用生物力學(xué)、基于物理或機(jī)制建模的額外歸納偏置、微調(diào)或偏好優(yōu)化。

對 AIVC 的評估應(yīng)同時優(yōu)先考慮其泛化能力和發(fā)現(xiàn)新生物學(xué)規(guī)律的能力。泛化能力衡量了模型在未曾見過的語境中的表現(xiàn)，例如面對新型細(xì)胞類型或不同的遺傳背景?？梢酝ㄟ^跨模態(tài)重構(gòu)任務(wù)來評估這種能力，比如根據(jù)先前未見過的細(xì)胞形態(tài)來預(yù)測基因表達(dá)，或是預(yù)測細(xì)胞狀態(tài)顯微圖像序列中的下一張圖像。評估泛化能力有助于建立人們對 AIVC 模型的信心，相信它能夠捕捉核心生物學(xué)過程，并理解這些過程在不同情境下的變化。建立連接生物學(xué)尺度與模態(tài)的跨模態(tài)基準(zhǔn)，對科研界而言是一項當(dāng)務(wù)之急，因為這些任務(wù)不僅在生物學(xué)上具有實用價值，而且定義明確。

最終，評判 AIVC 模型應(yīng)基于其能否開辟理解生物學(xué)的新途徑。這樣的評估標(biāo)準(zhǔn)能夠確保模型開發(fā)與生物學(xué)相關(guān)性保持一致。最初最有價值的成果，可能在于生成有意義且可驗證的實驗假設(shè)。為此，與實驗可驗證表型相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)集可能很適用，例如細(xì)胞的生長速率、分子譜、被破壞的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，或轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。

隨著 AIVC 能力的提升，我們必須考慮單純的統(tǒng)計性能指標(biāo)是否足夠，或者可解釋性 (interpretability)和生物學(xué)因果關(guān)系 (biological causality)是否會成為其核心要求。

• 可解釋性和相互作用

在生物學(xué)中，科學(xué)發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志之一是為觀察到的現(xiàn)象創(chuàng)建機(jī)制模型 (mechanistic models) 。在創(chuàng)建虛擬細(xì)胞時，我們可能不得不放棄構(gòu)建完全機(jī)制模型的能力，轉(zhuǎn)而學(xué)習(xí)能夠從數(shù)據(jù)中泛化并預(yù)測超出觀察范圍的相互作用。然而，努力提高可解釋性仍然是可取的。

每個 AIVC 預(yù)測都可以通過決定結(jié)果狀態(tài)的相應(yīng)多尺度相互作用來證實。例如，了解細(xì)胞亞系統(tǒng)或蛋白質(zhì)復(fù)合物在疾病組織中如何被破壞，可以幫助開發(fā)治療干預(yù)措施 [118,119]。AIVC 的模塊化結(jié)構(gòu)將使研究人員能夠精確定位參與每個預(yù)測行為的特定基因、蛋白質(zhì)或分子過程。

大型模型布線中的模式也可以被利用來揭示組合生物學(xué)相互作用，例如蛋白質(zhì)之間的相互作用，這些相互作用可以投射到可解釋的空間中，而不限制原始模型的通用性。盡管 AIVC 的許多能力依賴于預(yù)測任務(wù)，但生成機(jī)制假設(shè)可以為理解和進(jìn)一步探索 AIVC 的預(yù)測提供實驗途徑，這對于 AIVC 的采用和使用至關(guān)重要。

最終，為 AIVC 構(gòu)建一個交互層 (interactive layer) 將是關(guān)鍵所在，這將使不同專業(yè)水平的研究人員能夠有效地理解和利用其預(yù)測結(jié)果。使用 LLMs 構(gòu)建的AI智能體 (AI agents) 可以作為虛擬研究助手，為非專業(yè)人員提供直觀的界面 [46,120]。利用它們對科學(xué)文獻(xiàn)的廣泛知識，這些語言模型可以為 AIVC 做出的預(yù)測提供更深入的見解。

7. 前景展望

遺傳學(xué)和基因組學(xué)界已經(jīng)創(chuàng)建了大型參考數(shù)據(jù)集，如人類基因組計劃 (human genome project) [23]、HapMap [122]、癌癥基因組圖譜 (the Cancer Genome Atlas, TCGA) [123]、ENCODE [124]、基因型-組織表達(dá) (the Genotype-Tissue Expression, GTEx) 項目 [125]、人類蛋白質(zhì)圖譜 (the Human Protein Atlas, HPA) [64,126]、人類細(xì)胞圖譜 (the Human Cell Atlas, HCA) [24]，以及越來越多的深度表型化、人群規(guī)模的生物樣本庫工作 [127]。得益于這些項目，現(xiàn)在有大量參考數(shù)據(jù)可用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型。盡管這些努力將繼續(xù)發(fā)展，但它們也催化了一項新的并行工作：創(chuàng)建細(xì)胞生物學(xué)的虛擬仿真，這是一種新的科學(xué)探究過程。

因此，AIVC 有潛力徹底改變科學(xué)研究過程，在生物醫(yī)學(xué)研究、個性化醫(yī)療、藥物發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞工程和可編程生物學(xué) (programmable biology) 領(lǐng)域帶來未來的突破。作為虛擬實驗室 (virtual laboratory)，AIVC 可以促進(jìn)計算機(jī)模擬實驗數(shù)據(jù)與物理實驗室結(jié)果之間的無縫對接。因此，我們期望 AIVC 能夠為生物過程提供更統(tǒng)一的視角，促進(jìn)科學(xué)家們在生物學(xué)涌現(xiàn)特性如何產(chǎn)生這一問題上達(dá)成共識。

通過連接計算機(jī)系統(tǒng)、現(xiàn)代生成式 AI 和 AI 智能體以及生物學(xué)的世界，AIVC 最終能夠讓科學(xué)家將細(xì)胞理解為信息處理系統(tǒng)，并構(gòu)建生命的虛擬描述。隨著 AIVC 擴(kuò)展對細(xì)胞和分子系統(tǒng)的理解，它也將越來越多地允許我們對它們進(jìn)行編程并設(shè)計新穎的合成系統(tǒng)。AI 模型已經(jīng)被用于設(shè)計新的 CRISPR 酶 [53]、功能蛋白 [128]，甚至整個原核生物基因組 [51]。細(xì)胞和基因組工程工具精度的快速進(jìn)步將加速這一轉(zhuǎn)變，AIVC 的不同實例化將在工程新的功能性生物學(xué)能力方面展開競爭，就像在表示和模擬生物學(xué)方面的競爭一樣激烈。

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