中科院昆明動(dòng)物研究所的實(shí)驗(yàn)室里，一群老年恒河猴正戴著特制耳機(jī)，接收著一種人類(lèi)聽(tīng)不見(jiàn)的40赫茲聲波。短短7天后，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些猴子的腦脊液中與阿爾茨海默癥密切相關(guān)的Aβ蛋白水平激增超過(guò)200%。

更令人震驚的是，這種治療效果在刺激停止后，竟然持續(xù)了超過(guò)5周時(shí)間，打破了此前所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的記錄。該研究題為“Long-term effects of forty-hertz auditory stimulation as a treatment of Alzheimer’s disease: Insights from an aged monkey model study”，發(fā)表在PNAS雜志，為全球超過(guò)5500萬(wàn)阿爾茨海默癥患者帶來(lái)了全新的希望曙光。

1 破解難題

阿爾茨海默病已悄然成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一顆“定時(shí)炸彈”。隨著人口老齡化加劇，預(yù)計(jì)到2050年，全球患者數(shù)量將飆升至1.39億。

現(xiàn)有藥物治療效果有限，且副作用顯著，全球科學(xué)家都在尋找突破性治療方案。在這種背景下，40赫茲物理刺激療法如同一道曙光，為AD治療開(kāi)辟了全新路徑。

這一療法的核心原理在于利用特定頻率的聲、光刺激，誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生伽馬振蕩。伽馬波是大腦神經(jīng)元同步放電產(chǎn)生的一種特殊腦電波，頻率范圍在25-100赫茲之間，尤其以40赫茲最為關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)，健康年輕人的大腦中，伽馬振蕩非?；钴S；而AD患者的大腦中，這種振蕩顯著減少?？茖W(xué)家推斷，恢復(fù)大腦的伽馬振蕩可能有助于清除導(dǎo)致AD的病理蛋白。

中科院團(tuán)隊(duì)此前在小鼠實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)觀察到40赫茲刺激能夠降低腦內(nèi)Aβ水平，但小鼠與人類(lèi)大腦的結(jié)構(gòu)和功能存在巨大差異，這些發(fā)現(xiàn)能否在更接近人類(lèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上重現(xiàn)，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵瓶頸。

2 實(shí)驗(yàn)方法

為了解答這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)選擇了老年恒河猴作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。

恒河猴與人類(lèi)共享約93%的遺傳物質(zhì)，其大腦結(jié)構(gòu)、認(rèn)知功能乃至老化過(guò)程都與人類(lèi)高度相似，是研究神經(jīng)退行性疾病的理想模型。

研究人員設(shè)計(jì)了一組精密的實(shí)驗(yàn)：將老年恒河猴分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組每天接受1小時(shí)的40赫茲聽(tīng)覺(jué)刺激，持續(xù)7天；對(duì)照組則不接受任何處理或接受非40赫茲的刺激。

在刺激開(kāi)始前、刺激期間和刺激結(jié)束后長(zhǎng)達(dá)5周的時(shí)間里，研究人員定期采集猴子的腦脊液樣本，檢測(cè)其中的Aβ40和Aβ42水平，這兩種Aβ亞型正是AD病理中的關(guān)鍵分子。

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還監(jiān)測(cè)了猴子的行為反應(yīng)和生理指標(biāo)，確保刺激的安全性和耐受性。所有操作都嚴(yán)格遵守動(dòng)物倫理規(guī)范，最大程度減少動(dòng)物的不適。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同組別對(duì)老年猴腦脊液 Aβ42 和 Aβ40 濃度的影響

3 驚人發(fā)現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)帶來(lái)了令人振奮的結(jié)果。接受40赫茲刺激的老年恒河猴在短短7天內(nèi)，腦脊液中Aβ40和Aβ42水平顯著上升，平均增幅超過(guò)200%。

這一現(xiàn)象初看似乎與預(yù)期相反——AD患者大腦中Aβ積累是致病因素，清除Aβ才是治療目標(biāo)。但研究團(tuán)隊(duì)指出，腦脊液中Aβ水平升高，很可能意味著大腦正在“排出”這些有害蛋白。

“這就像我們打掃房間時(shí)，先把角落里的灰塵掃到中間，然后才能清理出去?！闭撐耐ㄓ嵶髡呓忉屨f(shuō)。腦脊液中Aβ水平的暫時(shí)升高，可能是大腦清除機(jī)制被激活的表現(xiàn)。

更值得注意的是，這種效果并非曇花一現(xiàn)。在停止刺激后的第35天，研究人員依然能檢測(cè)到腦脊液Aβ水平的顯著變化，表明40赫茲刺激可能觸發(fā)了某種持久的大腦狀態(tài)改變。

這一長(zhǎng)效效應(yīng)在小鼠實(shí)驗(yàn)中從未觀察到，暗示靈長(zhǎng)類(lèi)大腦對(duì)40赫茲刺激的反應(yīng)可能更為復(fù)雜和持久，也為人類(lèi)臨床應(yīng)用提供了更樂(lè)觀的前景。

4 機(jī)制分析

為何40赫茲聲音能夠產(chǎn)生如此神奇的效果？研究團(tuán)隊(duì)提出了幾種可能的機(jī)制解釋。

伽馬振蕩可能激活了大腦中的“類(lèi)淋巴系統(tǒng)”。這一系統(tǒng)相當(dāng)于大腦的“排污系統(tǒng)”，在睡眠時(shí)最為活躍，負(fù)責(zé)清除代謝廢物，包括Aβ蛋白。40赫茲刺激可能通過(guò)增強(qiáng)伽馬振蕩，促進(jìn)類(lèi)淋巴系統(tǒng)的功能，從而加速Aβ的清除。

伽馬振蕩還可能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的“免疫細(xì)胞”，負(fù)責(zé)吞噬和清除異常蛋白。AD患者大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞功能常常失調(diào)，而40赫茲刺激可能幫助它們恢復(fù)正常功能。

伽馬振蕩可能改善神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的功能連接。AD患者大腦中不同區(qū)域間的通信常常受損，而伽馬振蕩作為大腦信息整合的關(guān)鍵機(jī)制，其增強(qiáng)可能有助于恢復(fù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能整合。

四只老年猴頭顱切片（TC）中經(jīng)6E10染色的 Aβ病理學(xué)代表性圖像

5 矛盾與挑戰(zhàn)

值得注意的是，關(guān)于40赫茲刺激療法的研究并非一帆風(fēng)順。近年來(lái)的相關(guān)研究甚至出現(xiàn)了矛盾結(jié)論。

2023年，麻省理工學(xué)院蔡立慧團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表研究，對(duì)40赫茲刺激的療效提出了質(zhì)疑，認(rèn)為其效果可能被高估。這種科學(xué)上的爭(zhēng)論是正常的，也反映了AD病理機(jī)制的復(fù)雜性。

中科院團(tuán)隊(duì)的研究正是在這樣的背景下展開(kāi)的，他們的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物研究提供了更高層次的證據(jù)，但也承認(rèn)需要更多研究來(lái)確認(rèn)和解釋觀察到的現(xiàn)象。

研究團(tuán)隊(duì)特別指出，他們的實(shí)驗(yàn)存在一定局限性。例如，僅檢測(cè)了腦脊液中的Aβ水平變化，未直接觀察大腦組織中的病理改變；研究時(shí)間相對(duì)較短，長(zhǎng)期效果和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。人類(lèi)大腦比恒河猴大腦更為復(fù)雜，40赫茲刺激的最佳參數(shù)、適用人群、潛在風(fēng)險(xiǎn)等都需要在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中逐步明確。

盡管面臨挑戰(zhàn)，中科院的這項(xiàng)研究仍為AD治療開(kāi)辟了全新的可能性。非侵入性的物理療法具有安全性高、副作用小、成本相對(duì)較低的優(yōu)勢(shì)，一旦驗(yàn)證有效，將惠及全球數(shù)千萬(wàn)患者。

研究團(tuán)隊(duì)正在規(guī)劃下一步工作，包括延長(zhǎng)觀察時(shí)間、增加行為學(xué)評(píng)估、探索40赫茲刺激與其他療法聯(lián)合使用的可能性等。

“我們計(jì)劃在更長(zhǎng)時(shí)間的刺激后，評(píng)估猴子的認(rèn)知功能是否有所改善。”論文第一作者表示，“同時(shí)，我們也在探索將聽(tīng)覺(jué)刺激與視覺(jué)刺激結(jié)合，可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)?！?/p>

40赫茲療法與其他AD療法的聯(lián)合應(yīng)用也值得探索。例如，與Aβ抗體藥物聯(lián)合使用，可能會(huì)產(chǎn)生“1+1>2”的效果——40赫茲刺激幫助釋放和動(dòng)員大腦中的Aβ，而抗體藥物則促進(jìn)其清除。

隨著全球AD患者數(shù)量的不斷增加，尋找有效治療方法的緊迫性日益增加。中科院的這項(xiàng)研究為這一領(lǐng)域注入了新的希望，也為全球科學(xué)家提供了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的研究平臺(tái)。

“科學(xué)就是要在不確定性中尋找確定性?！毖芯控?fù)責(zé)人總結(jié)道，“這項(xiàng)研究只是開(kāi)始，但至少我們看到了方向?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)老年恒河猴的腦電圖，觀察到在40赫茲刺激期間，猴子大腦的伽馬頻段功率顯著增加，這種神經(jīng)振蕩的增強(qiáng)與Aβ水平的上升同步發(fā)生。

研究負(fù)責(zé)人站在恒河猴行為觀察室前，凝視著那些可能改變AD治療方向的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，未來(lái)他們計(jì)劃將40赫茲刺激應(yīng)用于更多神經(jīng)退行性疾病模型，探索其在帕金森病等其他疾病中的潛力。