文獻題目：Selection of targets for cancer mRNA vaccines: from laboratory to clinical application（mRNA癌癥疫苗的靶點選擇：從實驗室到臨床應用）

發(fā)表時間：2026年1月7日在線發(fā)表

發(fā)表期刊：

SCIENCE CHINA PRESS

研究團隊：首都醫(yī)科大學北京神經(jīng)科學研究所張俊文團隊

文章摘要：本文系統(tǒng)綜述了mRNA癌癥疫苗在靶點選擇方面的最新進展與挑戰(zhàn)。文章首先深入探討了腫瘤抗原的選擇策略，包括腫瘤相關抗原（TAAs）與腫瘤特異性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）。隨后重點介紹了如何利用新一代測序（NGS）、免疫肽組學（Immunopeptidomics）及人工智能等技術，從海量突變中篩選出真正具有免疫原性、可呈遞的“可操作新抗原”。文章還全面梳理了當前mRNA癌癥疫苗的臨床試驗格局，分析了在不同腫瘤類型（如黑色素瘤、膠質母細胞瘤、胰腺癌）中的應用現(xiàn)狀與差異。最后，展望了mRNA疫苗的轉化前景，指出其在圍手術期和微小殘留病灶（MRD）清除中的潛力，并強調了與免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合治療的策略。

研究背景

癌癥，如同一場身體內部的“叛亂”，傳統(tǒng)治療手段常傷敵一千自損八百。近年來，mRNA癌癥疫苗帶來了新的希望。它就像為免疫系統(tǒng)提供了一份“通緝令”，教導免疫細胞精準識別并清除癌細胞。

長期以來，腫瘤抗原靶點選擇存在兩大難題：一是如何從腫瘤細胞成千上萬的突變中，找到那些真正能被免疫系統(tǒng)“看見”并激發(fā)有效攻擊的抗原；二是如何平衡個性化疫苗的精準性與通用性疫苗的可及性。

核心內容詳解

1. mRNA癌癥疫苗工作原理

mRNA疫苗的工作原理堪稱巧妙：將編碼目標抗原的mRNA分子遞送到人體細胞內，利用細胞自身的“蛋白質工廠”（核糖體）合成抗原蛋白。這些抗原隨后被抗原呈遞細胞（APC）處理，并通過MHC分子展示給T細胞，從而激發(fā)強大的細胞免疫和體液免疫應答。

在癌癥治療中，mRNA疫苗主要有兩種形式：直接注射編碼腫瘤抗原的mRNA制劑，以及將負載抗原mRNA的樹突狀細胞（DC）回輸給患者。后者結合了DC疫苗強大的免疫激活能力和mRNA的全表位覆蓋優(yōu)勢。

2. 靶點選擇：個性化“新抗原” vs. 通用型“共享抗原”

選擇何種抗原，是mRNA癌癥疫苗設計的首要戰(zhàn)略決策。癌癥疫苗靶點主要分為兩類：

• 腫瘤相關抗原（TAAs）：在癌細胞中過度表達，但在某些正常組織中也存在。如gp100、生存素（survivin）、WT1等。它們作為靶點歷史悠久，但可能因中樞免疫耐受而難以激起強效免疫反應，且存在自身免疫風險。

• 腫瘤特異性抗原/新抗原（TSAs/Neoantigens）：源于腫瘤細胞特有的基因突變（如點突變、插入缺失、基因融合等）或病毒蛋白。它們完全不存在于正常組織，因此具有極高的腫瘤特異性和安全性，是理想的靶點。

由此，衍生出兩大疫苗開發(fā)路徑：

• 個性化新抗原疫苗：基于患者自身腫瘤的獨特突變譜，為其“量身定制”疫苗。例如，在KEYNOTE-942試驗中，用于黑色素瘤輔助治療的mRNA-4157疫苗，可為每位患者編碼多達34個新抗原。這種策略精準度高，尤其適用于突變負荷高、異質性強的腫瘤。

• 通用型共享抗原疫苗：針對在大量患者中普遍存在（共享）的抗原。這些抗原可以是TAAs（如MAGE家族），也可以是某些高頻突變（如KRAS G12D），或病毒相關抗原（如HPV、EBV蛋白）。其優(yōu)勢在于可批量生產(chǎn)，成本較低，臨床實施便捷。

論文指出，這兩種策略并非對立，而是互補。未來的趨勢是探索聯(lián)合策略，例如先用通用疫苗“喚醒”免疫系統(tǒng)，再用個性化疫苗進行“精準強化”，以應對腫瘤異質性和免疫逃逸。

3. 新抗原靶點發(fā)現(xiàn)技術

過去，新抗原的發(fā)現(xiàn)嚴重依賴于基因組測序和計算機預測，但預測出的眾多候選抗原中，只有極少部分能被MHC分子有效呈遞并激活T細胞。如今，多學科技術的融合正徹底改變這一局面：

• 免疫肽組學（Immunopeptidomics）：這是革命性的技術。通過質譜（MS）直接鑒定癌細胞表面MHC分子實際呈遞的肽段，相當于直接讀取免疫系統(tǒng)能“看到”的抗原列表。它不僅驗證了計算預測，更發(fā)現(xiàn)了全新類別的抗原，例如來自基因組非編碼區(qū)（如內含子、非編碼RNA）通過異常翻譯產(chǎn)生的“隱性抗原”。這極大擴展了可用靶點的儲備庫。

• 人工智能與機器學習：利用免疫肽組學產(chǎn)生的高質量數(shù)據(jù)訓練新一代AI模型，可以更準確地預測MHC分子呈遞和免疫原性，大幅提高了新抗原發(fā)現(xiàn)的“分辨率”。

• 高通量功能篩選平臺：如條形碼肽-MHC庫、基于CRISPR的基因擾動篩選，能快速從數(shù)百個候選抗原中篩選出真正能激活T細胞反應的“強者”，加速了從預測到功能驗證的轉化。

這些技術共同推動靶點選擇從簡單的“檢測突變”，升級為系統(tǒng)性的“識別可操作新抗原”，使疫苗設計更加有理有據(jù)。

4. 臨床現(xiàn)實圖景

根據(jù)論文對ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫的分析（截至2025年11月），mRNA癌癥疫苗的臨床試驗已廣泛鋪開。下表展示了主要癌種的試驗分布：

分析可見：

• 黑色素瘤是mRNA疫苗應用的“先鋒”。因其腫瘤突變負荷（TMB）高，屬于“熱腫瘤”，免疫微環(huán)境活躍，疫苗易于生效。mRNA-4157聯(lián)合帕博利珠單抗的IIb期研究已顯示可顯著降低高風險患者術后復發(fā)風險。

• 膠質母細胞瘤（GBM） 是典型的“冷腫瘤”，治療選擇有限，迫切需求新療法，因此吸引了大量研究，尤其是DC疫苗形式。

• 胰腺癌 雖為“冷腫瘤”且TMB低，但個性化的新抗原疫苗已初顯曙光。一項I期研究顯示，約一半術后患者能產(chǎn)生強烈且持久的新抗原特異性T細胞反應，并與延遲復發(fā)相關。這證明了即使在惡劣的免疫微環(huán)境中，個性化mRNA疫苗仍有潛力重塑免疫景觀。

5. 轉化前景與核心挑戰(zhàn)

論文最后展望了mRNA癌癥疫苗的未來。理想的腫瘤抗原應具備三個特征：高腫瘤特異性、強免疫原性、良好的生物學穩(wěn)定性（如源于驅動突變，不易丟失）。

最具潛力的應用場景并非晚期腫瘤，而是圍手術期和微小殘留?。∕RD）階段。此時腫瘤負荷低，免疫系統(tǒng)狀態(tài)相對較好，疫苗有望誘導出廣泛而持久的T細胞反應，實現(xiàn)“清掃戰(zhàn)場”、預防復發(fā)的目標。未來的成功離不開聯(lián)合治療：將mRNA疫苗與免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒、CAR-T細胞等其他免疫手段聯(lián)用，有望協(xié)同增效，攻克免疫抑制微環(huán)境。

小結

總而言之，mRNA癌癥疫苗代表了一條極具前景的腫瘤免疫治療新路徑。其平臺化的生產(chǎn)特性、良好的安全性以及誘導多表位、持久性T細胞反應的能力，使其在清除MRD和預防復發(fā)方面獨具優(yōu)勢。當前，該領域正處在一個關鍵轉折點：靶點選擇技術的飛速發(fā)展（免疫肽組學、AI等）正在解決最核心的“精準制導”問題；臨床試驗的廣泛開展正在不同癌種中驗證其可行性；聯(lián)合策略的探索正在試圖突破響應率的瓶頸。

參考文獻

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[2] Goloudina A, Le Chevalier F, Authié P, Charneau P, Majlessi L. Shared neoantigens for cancer immunotherapy. Mol Ther Oncol. 2025 Mar 28;33(2):200978.

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注：本文僅作為醫(yī)療健康領域前沿進展分享， 非 治 療 方 案 推 薦。

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice