近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院王永生/李丹團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究為CAR-T細(xì)胞療法優(yōu)化提供了新方向。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因工程改造，使CAR-T細(xì)胞過(guò)表達(dá)CXCR4趨化因子受體，顯著增強(qiáng)了其針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤追蹤能力與骨髓歸巢效率，并在早期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了低劑量下的高緩解率。

慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞表面CXCR4表達(dá)下調(diào)，而CXCR4修飾可使其穩(wěn)定上調(diào)

研究背景：CAR-T療法的瓶頸與CXCR4的突破性角色

高表達(dá)CXCR4的CAR-T細(xì)胞在體外對(duì)CXCL12的遷移能力增強(qiáng)，在腫瘤部位和骨髓中的積累能力增強(qiáng)

研究首次系統(tǒng)驗(yàn)證了CXCR4-CXCL12生物軸在CAR-T療法中的關(guān)鍵作用。CXCL12在B細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，而CXCR4作為其受體，可引導(dǎo)T細(xì)胞向腫瘤部位和骨髓遷移。然而，常規(guī)CAR-T制備過(guò)程中使用的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)意外導(dǎo)致T細(xì)胞表面CXCR4下調(diào)，削弱其遷移能力。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因修飾構(gòu)建CXCR4過(guò)表達(dá)的CAR-T細(xì)胞，成功逆轉(zhuǎn)了這一劣勢(shì)。

高表達(dá)CXCR4的CD19 CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞淋巴瘤模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤效果

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：高效腫瘤清除與骨髓歸巢

過(guò)繼轉(zhuǎn)移的高表達(dá)CXCR4的CD19 CAR-T細(xì)胞向骨髓的募集增加，并更好地維持記憶性T細(xì)胞表型

在局部和全身擴(kuò)散的B細(xì)胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型中，CXCR4修飾的CAR-T細(xì)胞展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)：

• 腫瘤追蹤能力提升：在CXCL12高表達(dá)區(qū)域（如骨髓、肝臟），CXCR4hi CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)量較傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞增加數(shù)倍，并快速清除播散性腫瘤細(xì)胞。

• 劑量效率優(yōu)化：僅需四分之一劑量的CXCR4hi CAR-T細(xì)胞即可達(dá)到與傳統(tǒng)CAR-T相當(dāng)甚至更優(yōu)的腫瘤消退效果。

• 記憶T細(xì)胞分化增強(qiáng)：CXCR4修飾促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞向中央記憶性T細(xì)胞（TCM）和效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（TEM）分化，從而延長(zhǎng)體內(nèi)抗腫瘤活性的持久性。

高表達(dá)CXCR4的BCMA CAR-T細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤模型中表現(xiàn)出增強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤療效

臨床試驗(yàn)：低劑量實(shí)現(xiàn)高緩解

高表達(dá)CXCR4的CD19 CAR-T細(xì)胞在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者中展現(xiàn)出強(qiáng)大的腫瘤清除能力，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了首個(gè)人體臨床試驗(yàn)，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者使用低劑量（1×10? CAR?T細(xì)胞/kg）的CXCR4hi CD19 CAR-T細(xì)胞。結(jié)果顯示：4例患者中3例達(dá)到完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），且在首次評(píng)估后均維持長(zhǎng)期緩解。

安全性良好：僅出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS），未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

研究意義與未來(lái)展望

CXCR4修飾策略為CAR-T療法在血液腫瘤中的應(yīng)用提供了新思路，尤其適用于骨髓浸潤(rùn)性惡性腫瘤。該研究通過(guò)精準(zhǔn)利用CXCR4-CXCL12軸，實(shí)現(xiàn)了“雙贏”：既提升療效，又降低劑量與毒性，為CAR-T技術(shù)的優(yōu)化提供了重要參考。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，這一策略有望為更多復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤患者帶來(lái)治愈曙光，并推動(dòng)CAR-T技術(shù)向更安全、更高效的方向演進(jìn)。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02522-2

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