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前 言

腸道是全身更新速度最快的組織之一，每隔幾天就要完成一次完整自我更新，而支撐這一過程的核心，是位于隱窩底部的腸道干細胞。

隨著年齡增長，這些干細胞逐漸失去旺盛的再生能力，使腸道在壓力之下恢復(fù)得更慢，對外界刺激也更敏感。

過去許多人認為干細胞衰老主要來自年齡累積，但近年的實驗結(jié)果正在重塑這一認知：干細胞是否保持年輕，與腸道菌群的構(gòu)成密切相關(guān)。

在小鼠體系中，當老年腸道接觸到年輕菌群后，原本衰弱的干細胞竟重新煥發(fā)活力，暗示腸道衰老可能不是被動的，而是可以被調(diào)控的過程。

01菌群與干細胞之間的連接：關(guān)鍵通路決定年輕度

腸道干細胞能否維持活力，取決于一條被視為核心命脈的信號軸：Wnt–Ascl2–Lgr5通路。

• Wnt提供啟動信號，像是干細胞的“生長指令”；

• Ascl2負責調(diào)控命運，是維持干細胞狀態(tài)的關(guān)鍵因子；

• Lgr5則是標志性受體，反映干細胞的增殖能力與儲備狀態(tài)。

年輕腸道中，這條通路高度活躍，使干細胞保持持續(xù)更新的能力；而老年腸道中，上游Wnt信號下降、Ascl2表達不足、Lgr5群體萎縮，讓再生速度逐漸減弱。令人關(guān)注的是，這一通路的狀態(tài)竟會受到腸道菌群直接影響。

▲微生物群調(diào)節(jié)腸道干細胞隱窩中的典型Wnt信號傳導(dǎo)。

在實驗中，用抗生素清除小鼠菌群后，腸道干細胞的關(guān)鍵指標明顯下滑，隱窩區(qū)干細胞的活性因子減少，顯示出依賴菌群維持的特征。

當年輕菌群重新進入老年小鼠腸道后，Wnt相關(guān)因子的表達得到提升，Ascl2和Lgr5水平也隨之恢復(fù)。伴隨信號重新被點亮，干細胞的再生活動明顯增強。

換言之，菌群并非旁觀者，它們通過影響Wnt信號的強弱，決定干細胞能否保持年輕狀態(tài)。

02干細胞為何在老年階段快速衰退：微生態(tài)重組是關(guān)鍵推手

老齡腸道不僅表現(xiàn)出干細胞能力下降，其微生態(tài)結(jié)構(gòu)也發(fā)生深刻變化。菌群多樣性降低、代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)變以及黏液層增厚，使特定菌株更容易附著于腸道表面。

尤其是在老年階段，有一種菌的比例顯著升高，會在局部環(huán)境中形成不利于干細胞維持的信號格局，使Wnt–Ascl2–Lgr5通路進一步抑制，加速衰老表型的出現(xiàn)。

▲從年輕小鼠轉(zhuǎn)移的微生物群增強了老年ISC中的典型Wnt信號傳導(dǎo)。

研究過程中，一個自然發(fā)生的現(xiàn)象尤為重要：老年小鼠的腸道干細胞雖數(shù)量尚存，但功能明顯不足。

它們在面對輻射損傷時恢復(fù)速度變慢，隱窩結(jié)構(gòu)難以重建，再生距離縮短，顯示出疲態(tài)。與此同時，腸道菌群的結(jié)構(gòu)與年輕小鼠有顯著差異。

更關(guān)鍵的是，當這些老年小鼠被重新“植入”年輕菌群后，干細胞的修復(fù)能力呈現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，隱窩增殖區(qū)擴大，損傷后的重建速度明顯加快。

這一組合實驗揭示了一個核心事實：干細胞老化并不僅由年齡決定，而是受到微生態(tài)環(huán)境深度調(diào)控。

在老年黏液層變厚的背景下，高比例存在的特定菌株會進一步削弱Wnt信號，使干細胞無法維持活性。

年輕腸道由于黏液結(jié)構(gòu)不同，對相同菌株并不敏感，說明老年腸道更容易被微生態(tài)偏移影響。

03年輕菌群為何能讓老年干細胞恢復(fù)？

在腸道干細胞所有的調(diào)控路徑中，Wnt–Ascl2–Lgr5通路是決定再生能力的根源。

年輕菌群之所以能夠恢復(fù)老年干細胞活力，關(guān)鍵在于它們能重新激活這一條主軸。

▲年輕的微生物群增強了衰老ISCs的功能。

在菌群移植實驗中，年輕菌群進入老年小鼠腸道后：

• Wnt相關(guān)因子上升

• Ascl2表達恢復(fù)到接近年輕水平

• Lgr5標記細胞比例增加

• 隱窩再生能力增強

• 輻射損傷后的修復(fù)速度加快

這些變化都指向同一個核心：年輕菌群能夠營造更有利的微環(huán)境，使干細胞重新拾回年輕時的增殖能力。

年輕菌群提供的代謝產(chǎn)物、與黏液層的接觸方式以及對上皮信號的調(diào)控，都可能參與重新塑造這一通路的活性。

▲老年動物中Akkermansia mucinniphila水平升高會導(dǎo)致基于Ascl2的典型Wnt信號和ISC功能減弱。

結(jié)果是，原本表現(xiàn)出老化跡象的干細胞重新具備再生活力，讓腸道組織在面對損傷或壓力時更從容、更年輕。

這一機制的意義極其深遠：它提示腸道干細胞的老化具有可逆性，而微生態(tài)可能是調(diào)控衰老速度的關(guān)鍵杠桿。

04衰老可能被延緩：微生態(tài)為健康壽命提供新思路

當Wnt–Ascl2–Lgr5通路在老年階段變得微弱時，干細胞會逐步失去維持腸道活力的能力，衰老表現(xiàn)便會加速顯現(xiàn)。

菌群的變化，尤其是組成與代謝格局的偏移，是推動這一下降的重要因素。

而年輕菌群能夠重新點亮這一通路，讓干細胞恢復(fù)增殖潛力，也意味著腸道衰老并非完全不可逆。

這一發(fā)現(xiàn)為理解衰老打開了新的視角。微生態(tài)不是靜態(tài)存在，而是高度可塑的系統(tǒng)。

通過優(yōu)化菌群結(jié)構(gòu)、營造更適合干細胞生存的環(huán)境，使Wnt信號保持健康狀態(tài)，有望成為延緩腸道功能衰退的重要策略。

注明 參考文獻

Microbiota from young mice restore the function of aged ISCs

Kodandaramireddy Nalapareddy , David B Haslam , Ann-Kathrin Kissmann……

DOI: 10.1016/j.stemcr.2025.102788

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