四川大學(xué)華西醫(yī)院為本論文第一作者單位和第一通訊作者單位；邵振華研究員、顏微研究員，王曉輝研究員、劉劍峰教授以及楊勝勇教授為共同通訊作者；四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療研究中心研究員徐政，生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝，博士后張麗婷，四川大學(xué)華西醫(yī)院倪榮軍、夏凡為文章的共同第一作者。四川大學(xué)華西醫(yī)院唐向東教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院張伶俐教授、曾力楠教授為此項(xiàng)研究提供了重要幫助。

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍構(gòu)成日益加重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。當(dāng)前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應(yīng)答率不足（約30%）、起效緩慢（最長(zhǎng)可達(dá)12周）以及長(zhǎng)期副作用負(fù)擔(dān)較高（約38%），臨床對(duì)新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而，自2017年以來(lái)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）僅批準(zhǔn)6種抑郁癥新藥。近幾年，裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)被FDA認(rèn)定為重度抑郁癥突破性療法，至今已推動(dòng)全球200余項(xiàng)臨床試驗(yàn)的展開(kāi)。但這類分子介導(dǎo)的致幻效應(yīng)，使臨床的隨機(jī)雙盲評(píng)估受限，存在較大安全隱患。解析該類物質(zhì)的致幻機(jī)制是推進(jìn)致幻劑療法走向更廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）作為神經(jīng)突觸中的典型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），被認(rèn)為是裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)的核心靶點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將5-HT2AR的信號(hào)通路主要?dú)w結(jié)為Gq與β-arrestin通路，以往研究認(rèn)為“Gq信號(hào)的過(guò)度激活與致幻效應(yīng)有關(guān)、β-arrestin信號(hào)與抗抑郁有關(guān)”。然而，部分非致幻化合物仍可過(guò)度激活Gq信號(hào)，這些看似“矛盾”的研究結(jié)論提示 5-HT2AR可能存在尚未充分揭示的信號(hào)通路。

發(fā)現(xiàn)5-HT2AR非經(jīng)典Gi信號(hào)功能與新一代抗抑郁藥物設(shè)計(jì)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)探索不同類型的致幻劑與靶點(diǎn)5-HT2AR藥理學(xué)機(jī)制的異同點(diǎn)，利用了細(xì)胞信號(hào)檢測(cè)、原代神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)檢測(cè)、組學(xué)分析與動(dòng)物行為學(xué)等多層級(jí)手段，系統(tǒng)比較了三類經(jīng)典致幻劑（苯乙胺、色胺和麥角堿）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。研究發(fā)現(xiàn)：除已知的Gq與β-arrestin通路外，致幻劑能夠顯著激活5-HT2AR介導(dǎo)的非經(jīng)典Gi信號(hào)通路，且與nHAs在該通路上呈現(xiàn)明確差異。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，功能性Gi信號(hào)在致幻相關(guān)行為表型中起關(guān)鍵作用；相對(duì)地，Gq通路更主要關(guān)聯(lián)抗抑郁、抗焦慮等治療性效應(yīng)，從而為“療效—致幻分離”的機(jī)制提供了重要基礎(chǔ)。

在機(jī)制認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)獲得了Gq偏向性的新型先導(dǎo)化合物DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過(guò)性，在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁與抗焦慮效應(yīng)，同時(shí)未見(jiàn)明顯致幻等相關(guān)副作用。該研究實(shí)現(xiàn)了從藥理機(jī)制到新型分子設(shè)計(jì)的系統(tǒng)性探索，為開(kāi)發(fā)更高效、更安全的新一代精神疾病干預(yù)藥物提供了重要理論依據(jù)與技術(shù)路徑。

該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)、四川省科技廳及華西醫(yī)院“1·3·5”計(jì)劃等多項(xiàng)基金支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

來(lái)源：四川大學(xué)官網(wǎng)