點(diǎn)評 | 陸林（國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心 ）、 高天明（ 南方醫(yī)科大學(xué) ）、胡海嵐（浙江大學(xué)）

以抑郁癥和焦慮癥為代表的精神障礙已在全球范圍 構(gòu)成日益 加重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。 其中 ，職場人群 面臨更高的患病 風(fēng)險，進(jìn) 而對社會 生產(chǎn)力與創(chuàng)新能力 造成負(fù)面影響 。當(dāng)前臨床一線用藥仍以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）為主，但療效與可及性仍受三大瓶頸制約：應(yīng)答率不足（約30%）、起效緩慢（最長可達(dá)12周）以及長期副作用負(fù)擔(dān)較高（約38%）。 臨床對新型抗抑郁藥的需求仍舊緊迫。然而 ，自2017年以來 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 僅批準(zhǔn)6種抑郁癥新藥，遠(yuǎn)低于腫瘤領(lǐng)域（不足其6%），凸顯該領(lǐng)域亟需機(jī)制驅(qū)動的新型干預(yù)策略。

在此背景下，以裸蓋菇素為代表的致幻劑（精神活性物質(zhì)） 引起了學(xué)界廣泛關(guān)注。 2017年 ， 致幻劑被FDA認(rèn)定為重度抑郁癥突破性療法 ， 至今已 推動全球200余項(xiàng)臨床試驗(yàn) 的 展開。盡管其快速、持久的治療潛力令人期待，但致幻效應(yīng)帶來的主觀問題，使臨床的隨機(jī)雙盲評估受限，存在較大安全隱患。由此，解析該類物質(zhì)的致幻機(jī)制是推進(jìn)致幻劑療法走向更廣泛臨床應(yīng)用的關(guān)鍵科學(xué) 問題 。

5-羥色胺2A受體（5-HT 2A R）作為神經(jīng)突觸中的典型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），被認(rèn)為是裸蓋菇素等精神活性物質(zhì)的核心靶點(diǎn)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將5-HT 2A R的信號通路主要?dú)w結(jié)為Gq與β-arrestin通路，以往研究認(rèn)為“Gq信號的過度激活與致幻效應(yīng)有關(guān)、β-arrestin信號與抗抑郁有關(guān)”。然而，部分非致幻化合物仍可過度激活Gq信號，這些看似“矛盾”的研究結(jié)論提示 5-HT 2A R可能存在尚未充分揭示的信號通路。

2026年1月28日，來自四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 /天府錦城實(shí)驗(yàn)室 邵振華 、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所 王曉輝 、華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 劉劍峰 以及四川大學(xué)華西醫(yī)院 楊勝勇 團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在 Nature 上發(fā)表了文章 Psychedelics elicit their effects by 5-HT 2A receptor-mediated Gi signaling ，并開發(fā)出新一代快速、長效、安全的抗抑郁先導(dǎo)化合物。

首先， 研究團(tuán)隊(duì)為 了探索 不同類型的致幻劑 與靶點(diǎn) 5-HT 2A R 的藥理學(xué)機(jī)制，利用 細(xì)胞信號檢測、原代神經(jīng)元細(xì)胞信號檢測、組學(xué)分析 與 動物行為學(xué)等 多層級手段，系統(tǒng)比較了三類 經(jīng)典致幻劑 （ 苯乙胺、色胺和麥角堿 ）及其非致幻分子（nHAs）的藥理特征。 研究發(fā)現(xiàn) ， 除已知的Gq與β-arrestin通路外，致幻劑能夠顯著激活5-HT 2A R介導(dǎo)的非經(jīng)典Gi信號通路，且與nHAs在 該 通路上呈現(xiàn)明確差異 。 進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明， 非經(jīng)典 Gi信號在致幻相關(guān)行為表型中起關(guān)鍵作用 ；相對地，Gq通路更主要關(guān)聯(lián)抗抑郁、抗焦慮等治療性效應(yīng)，從而為“療效—致幻 分離 ”的機(jī)制提供了 重要基礎(chǔ) 。

在機(jī)制認(rèn)識基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)以致幻劑DOI為母體開展理性設(shè)計(jì)，獲得Gq偏向性的新型先導(dǎo)化合物 DOI-NBOMe。該化合物具備良好血腦屏障透過性，在動物模型中 表 現(xiàn)出快速、持久的抗抑郁 與抗焦慮樣效應(yīng)，同時未見致幻相關(guān)行為學(xué)表型 。該研究實(shí)現(xiàn)了從藥理機(jī)制闡釋到新型分子設(shè)計(jì)的系統(tǒng)性探索，為開發(fā)更高效、更安全的新一代精神疾病干預(yù)藥物提供了重要理論依據(jù)與技術(shù)路徑。

圖1. 致幻劑介導(dǎo)5-HT 2A R非經(jīng)典Gi信號通路的確認(rèn)與先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)流程。

審稿人對5-HT 2A R-Gi非經(jīng)典信號功能的研究給予了高度肯定： 一位審稿人稱“ The study is timely, c haracterizing the coupling to Gi rather than Gq is an extremely interesting question ”（該項(xiàng)研究非常及時，相比于Gq通路研究，Gi通路的機(jī)制研究是一個極具吸引力的科學(xué)問題）。另外一位審稿人稱： “This is a tour de force multifaceted study that uses a combination of elegant approaches as it seeks to provide a molecular framework for the action of at least a subset of psychedelics acting on 5-HT 2A R” （這是一項(xiàng)杰出的多維度研究，作者綜合運(yùn)用了多種精巧而有力的方法，為部分致幻劑通過 5-HT 2A R 發(fā)揮作用提供了一個系統(tǒng)的分子框架） 。

據(jù)悉，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究員徐政 ， 中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所助理教授王洪雙 ，四川大學(xué)生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士生于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝，博士后張麗婷， 四川大學(xué)華西醫(yī)院倪榮軍、夏凡 ， 華中科技大學(xué)副研究員許嬋娟為 文章 的共同第一作者；邵振華研究員、顏微研究員、王曉輝 研究員 、劉劍峰教授和楊勝勇教授為共同通訊作者。此外，四川大學(xué)華西醫(yī)院唐向東教授、田肖和教授、柯博文教授，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院張伶俐教授、曾力楠教授為 此項(xiàng) 研究提供了重要幫助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

專家點(diǎn)評

陸林（ 國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心 ）

近年來，精神疾病發(fā)病率 逐年 攀升，全球約有10億人受到焦慮、失眠等精神障礙的困擾。據(jù)北京大學(xué)第六醫(yī)院牽頭開展的全國流行病學(xué)調(diào)查，我國成年人精神障礙患病率約17%。黨的二十大報告明確提出“重視心理健康和精神衛(wèi)生”，公眾對精神健康的認(rèn)知 亦 發(fā)生顯著轉(zhuǎn)變，逐漸認(rèn)識到抑郁 、 焦慮 等 屬于可診斷、可治療的疾病。

但由于傳統(tǒng)治療手段的瓶頸，精神疾病的臨床治療缺口日益凸顯。以抑郁癥為例，盡管現(xiàn)有多種抗抑郁藥（如SSRI、SNRI等），但其普遍存在起效緩慢、副作用明顯、應(yīng)答率有限、需長期規(guī)律服藥及患者依從性差等問題，使得整體療效仍不理想。近年來，以裸蓋菇素為代表的致幻劑類物質(zhì)在重度抑郁障礙、難治性抑郁癥及相關(guān)焦慮共病中展現(xiàn)出快速且持久的癥狀改善能力，顯示出突破性治療潛力。國際麻醉品管制局也 于 2025年發(fā)文 ， 肯定了致幻劑的醫(yī)療價值。然而，該類物質(zhì)的研究尚不成熟，其 致幻 效應(yīng) 帶來的安全風(fēng)險與監(jiān)管難題尚未解決 ，制約了臨床用藥。

因此，開發(fā)兼具抗抑郁療效且無幻覺作用的新型藥物， 并 推動 其 應(yīng)用，是精神疾病研究領(lǐng)域的重要方向。國家也一直鼓勵科學(xué)家們通過臨床前研究探索致幻劑 的 治療 潛力， 但 其后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化必須建立在療效與 安全 性得到充分確證的基礎(chǔ)之上 。針對這一問題，華西醫(yī)院邵振華聯(lián)合王曉輝研究團(tuán)隊(duì)對經(jīng)典致幻劑介導(dǎo)的幻覺作用機(jī)制給出了獨(dú)特 明晰 的見解。 該 研究 通過 系統(tǒng)性 比較 三種不同的經(jīng)典致幻劑及其非致幻衍生物的藥理學(xué)性質(zhì)，證 實(shí) 了偏向五羥色胺2A受體下游Gi信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是介導(dǎo)幻覺作用的關(guān)鍵機(jī)制。這將為安全、高效的致幻劑改型藥物設(shè)計(jì)提供切實(shí)可行的新路徑。鑒于致幻劑在諸多精神疾病中的巨大應(yīng)用潛力，這項(xiàng)研究或?qū)⑼苿游覈氏葘?shí)現(xiàn) 相關(guān) 藥物治療的多點(diǎn)開花，對精神疾病 的 精準(zhǔn)治療發(fā)展具有重要意義。

專家點(diǎn)評

高天明（ 南方醫(yī)科大學(xué) ）

抑郁癥并非由單一的“化學(xué)失衡”所致，而是一種涉及神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)環(huán)路的多層次穩(wěn)態(tài)失調(diào)。在這一科學(xué)認(rèn)知不斷深化的背景下，中國的精神衛(wèi)生工作也進(jìn)入了新的戰(zhàn)略階段。2025年全國衛(wèi)生健康工作會議強(qiáng)調(diào)，要堅(jiān)持從“以治病為中心”向“以人民健康為中心”轉(zhuǎn)變，并正式確定2025年至2027年為“兒科和精神衛(wèi)生服務(wù)年”，明確提出要加快健全心理健康和精神衛(wèi)生服務(wù)體系。當(dāng)前，主流抗抑郁藥物普遍存在起效緩慢（常需數(shù)周）、有效率有限（約三分之一患者治療無效）以及副作用顯著等問題，這些瓶頸促使我們從全新維度探索能夠快速起效并持久重塑大腦病理狀態(tài)的干預(yù)策略。

致幻劑是一類能誘發(fā)幻覺的精神活性物質(zhì)的總稱。盡管經(jīng)典致幻劑在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中已有上千年應(yīng)用歷史，但其現(xiàn)代藥理學(xué)價值直至20世紀(jì)50年代末LSD被合成后才得到系統(tǒng)性認(rèn)識。1943年霍夫曼意外吸入LSD，不僅定義了此類化合物，也推動致幻劑從宗教與原始部落的使用背景逐漸走向現(xiàn)代科學(xué)研究的廣闊舞臺。致幻劑在難治性抑郁癥治療中展現(xiàn)出“快速起效”與“持久改善”并存的獨(dú)特潛力，其核心機(jī)制與促進(jìn)“神經(jīng)可塑性”及“神經(jīng)環(huán)路功能重塑”密切相關(guān)。經(jīng)典致幻劑通過激活5-羥色胺2A受體，觸發(fā)下游腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）信號通路，迅速增加前額葉皮層等關(guān)鍵腦區(qū)的樹突棘密度，從而為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；同時，它們能強(qiáng)化與感知及行為調(diào)控相關(guān)的皮層下通路，實(shí)現(xiàn)對大腦功能的“精準(zhǔn)重置”。

傳統(tǒng)上認(rèn)為，致幻作用與5-HT 2A 受體的持續(xù)過度激活密切相關(guān)。然而，最新研究逐漸揭示了致幻劑治療潛力與其致幻副作用在機(jī)制上的“可分離性”。例如，2024年J. Muir等人 在Science 報道，致幻劑的致幻特征與其抗焦慮作用通過不同神經(jīng)回路介導(dǎo)，進(jìn)一步證實(shí)其治療效應(yīng)與致幻作用具備機(jī)制解耦的潛力。

在這一研究背景下， 四川大學(xué)華西醫(yī)院，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所和華中科技大學(xué)的 多團(tuán)隊(duì)協(xié)同 攻關(guān) ， 系統(tǒng) 闡述 了致幻劑引發(fā)幻覺的精細(xì)分子機(jī)制， 突破 了長期以來基于 致幻劑 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)抗精神疾病藥物的關(guān)鍵難題。 然而，5-HT 2A 受體下游的不同信號通路（如G q ， β -arrestin2通路）均在介導(dǎo) 致幻劑 的抗抑郁效應(yīng)，未來需要在細(xì)胞及神經(jīng)環(huán)路等多個層面，對這些通路的作用機(jī)制展開更深入的研究。 致幻劑研究，尤其是對其致幻機(jī)制的解析，并非僅僅旨在規(guī)避副作用風(fēng)險，更重要的是從根本上深化我們對“意識狀態(tài)改變?nèi)绾未龠M(jìn)大腦重塑”這一科學(xué)問題的理解。這 將 為精神疾病治療范式帶來從“被動維持”轉(zhuǎn)向“主動重塑”的革命性思路。

中國在該領(lǐng)域的探索已體現(xiàn)出兼具前沿性與規(guī)范性的特色。國內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)關(guān)于氯胺酮快速抗抑郁的臨床研究成果已被納入最新的國家防治指南；同時國家對于各類具有濫用風(fēng)險的新精神活性物質(zhì)（包括部分致幻劑）始終保持著嚴(yán)格、 精準(zhǔn) 的列管。這體現(xiàn)了在服務(wù)人民健康的國家戰(zhàn)略指引下，中國科研既勇于探索治療新路徑，也審慎堅(jiān)守安全底線的前進(jìn)方向。最終，這種結(jié)合了國家戰(zhàn)略支持、臨床指南規(guī)范與前沿科學(xué)突破的協(xié)同努力， 將 為攻克抑郁癥等重大腦疾病提供前所未有的工具與深刻啟示。

專家點(diǎn)評

胡海嵐（ 浙江大學(xué)）

經(jīng)典的致幻劑，包括麥角堿類（如麥角酸二乙酰胺，LSD）、色胺類（如賽洛西賓）以及苯乙胺類（如2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺，DOI），能夠顯著改變知覺與情緒狀態(tài)并誘發(fā)幻覺。近年系列臨床試驗(yàn)表明，這類物質(zhì)對重度抑郁、難治性抑郁及焦慮相關(guān)疾病具有顯著療效。然而，其引發(fā)的知覺扭曲與現(xiàn)實(shí)感喪失等副作用，導(dǎo)致治療必須在嚴(yán)格醫(yī)療監(jiān)控下進(jìn)行，嚴(yán)重限制了臨床普及。因此，厘清其抗抑郁與致幻作用背后的分離機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)避免致幻信號通路的藥物，是推動該類療法走向廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵。闡明該機(jī)制，將成為連接分子作用、腦功能改變與社會精神疾病治療的重要橋梁。

在這項(xiàng)出色的合作研究中，邵振華、顏微、王曉輝、劉劍峰及楊勝勇教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)揭示：經(jīng)典致幻劑（如裸蓋菇素與DOI）可同時激活5-羥色胺2A受體（5-HT2AR）的Gi與Gq信號通路。動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：抑制Gi通路能顯著減少與致幻相關(guān)的小鼠搖頭行為，而不影響其抗抑郁效果；而抑制Gq通路則顯著降低在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抗抑郁效果。這提示這些藥物的致幻作用特異地依賴于Gi通路，而抗抑郁作用則特異地依賴于Gq通路。基于此，團(tuán)隊(duì)對DOI進(jìn)行理性設(shè)計(jì)，改造出一種新型衍生物，可選擇性激活Gq通路而不啟動Gi通路。動物實(shí)驗(yàn)表明，該化合物在保留快速抗抑郁與抗焦慮活性的同時，不再產(chǎn)生致幻作用，展現(xiàn)出顯著的轉(zhuǎn)化潛力。

這一工作也提出了一系列未來值得探討的新問題和方向：

1.作用腦區(qū)與神經(jīng)機(jī)制：DOI通過Gq通路發(fā)揮抗抑郁作用的具體腦區(qū)何在？此前研究提示，非經(jīng)典致幻劑氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)與抑制大腦的“反獎賞中心”--外側(cè)韁核--的過度活躍有關(guān)（Nature，2018）。那么，DOI的Gq通路是否作用于相同或不同的腦區(qū)或細(xì)胞靶點(diǎn)？其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制有何異同？

2.機(jī)制拓展與藥物設(shè)計(jì)：在目前致幻劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，裸蓋菇素的表現(xiàn)尤為亮眼。那么，本研究基于DOI的改造策略是否也適用于其他致幻劑（如裸蓋菇素）？值得關(guān)注的是，此前中科院汪勝組的研究（Science，2022）曾通過偏向激活5-HT2AR的β-arrestin通路（而非Gq通路）的化合物實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果。這是否意味著，除Gq和Gi之外，還可能存在其他信號路徑或“脫靶”效應(yīng)參與調(diào)節(jié)情緒與知覺？

如何在清晰的機(jī)制圖譜上，精準(zhǔn)設(shè)計(jì)保留甚至增強(qiáng)治療效益、同時最大限度降低副作用的新一代化合物，是未來研究的核心挑戰(zhàn)。這需要神經(jīng)科學(xué)、藥理學(xué)、藥物化學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科更深層次的交叉協(xié)作。本研究正是此類交叉融合的典范，它為發(fā)展更多樣、更精準(zhǔn)的精神疾病治療藥物奠定了嶄新的研究范式。

制版人： 十一

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